吴三桂失去了陕西、广东、福建的响应后，孤立无援，但由于他准备充分，士卒勇猛，仍然有力量和清军相抗。两军在湖南围绕岳州、长沙反复争夺，各有胜负。在这期间，清军兵力胜于吴军，供养补给也远较吴军为多，但清军统帅屡屡失误，畏敌不前，是造成相持局面的重要原因。
后来，康熙派屡立战功的穆占率清军进取衡州，以“遏贼后路”和“宽缓”广东。穆占所率清军迅速攻占茶陵、仁安等许多地方。康熙十七年初，清军先后又收复了湖南一部分地区。接着，清军控制了江西，吴三桂的外围势力丧失殆尽，被迫转攻为守。清军顺势进兵围困岳州，给吴三桂造成了极大压力。
吴三桂见粮饷不济，而且士气低迷，担心会发生兵变，便想到了称帝，这样可以提高自己的威望，还能提高士气。
在这样的情况下，吴三桂在康熙十七年（1678）在衡州继位，吴三桂即皇帝位后，宣布国号为“大周”，改元“昭武”，以衡州为都城，也改名为“定天府”。当了皇帝之后，吴三桂大封百官。他首先封他的妻子张氏为“皇后”，封应熊庶子吴世璠为“太孙”。任命郭壮图为“大学士”，仍守云南，设云南五军府、兵马司，改留守为六曹六部。大封诸将，“首国公，次郡公，亚以侯、伯。”晋升胡国柱、吴应麟、吴国贵、吴世琮、马宝等为大将军。封王屏藩为东宁侯，赐尚方剑。其余皆按等次晋爵。吴三桂还制定新历，铸造新钱币，曰“昭武通宝”。为了渲染“大周”的合法性，吴三桂还在云南、贵州、湖南、四川举行乡试，选拔举人，企图扩大影响。
不久，永兴争夺战爆发。永兴为衡州门户，距衡州仅百余里，是双方势在必争之地。吴三桂调回其得力将领马宝、胡国柱等各部，集中力量于七月间围攻永兴。面对来势汹汹的吴军，清军顽强抵抗，清都统伊里布、护军统领哈克山先后战死。双方激战多时，但清军寡不敌众，就在永兴即将失守的时候，吴军却突然撤退。
原来，就在吴军猛攻永兴的时候，衡州却发生了一场大变故。随着清廷越来越占上风，吴三桂日夜忧惧，变得越来越憔悴。他认识到自己已经无法取得胜利了，这时又由于旧疾复发，康熙十七年（1678）八月十七日，67岁的吴三桂终于走到了他人生的尽头。吴三桂的女婿夏国相一边秘不发丧，一边密令进攻永兴的部队退回衡州。随后，郭壮图等拥立吴世藩在云南即位，世藩以方光琛为国公，以郭壮图为腹心。次年，吴世藩迁往贵州，以贵阳为行在。
吴三桂一死，叛军群龙无首，马上大乱。康熙令大将军察尼水陆并进，攻取岳州。
康熙十八年（1679）正月，岳州、衡州等地相继为清军攻占，湖南全境基本平定。此时，西路也传来喜讯，清军攻占汉中、兴安、成都、保宁、重庆等地，四川悉平。
三月下旬，康熙采纳了新任云贵总督赵良栋提出自湖南、广西、四川三路出击、进取云贵的方案，令贝勒彰泰代岳乐为定远平寇大将军负责东路，从湖南出发；令喇塔负责南路，从广西出发；令将军吴丹、赵良栋等负责北路，从四川出发，共向云贵进军。这个部署是没有问题的，但在实际操作中却出现了问题。南、东两路清军迟迟不进，吴军主力马宝、胡国柱、夏国相等部集中兵力攻打四川，企图以各个击破，打败清军，沪州、叙州、永州等地先后为吴军攻占。但吴军主力进入四川，云贵方面防守力量便有所削弱，康熙帝看准了时机，于九月初严厉敦促南、东两路迅速进军。康熙二十年（1681）正月，赖塔率军从广西出发，在石门坎、黄草坝接连打败吴军，进至曲靖，另一位清军将领彰泰也由湖南快速前进，与赖塔会合。尔后，清军分路进攻，于二月下旬包围昆明。四川吴军奉命回救，赵良栋等乘势追击，大败吴军，于九月进抵昆明。三路大军最开始以彰泰为主帅，但他指挥无方，久围不下，康熙帝极为不满。赵良栋于是主动指挥所部绿营兵，切断城内外一切联系，从十月八日开始强攻，二十八日吴世藩被迫自杀，二十九日叛军出城投降，历时八年的三藩之乱，至此被彻底平定。
三藩之乱前后为害八年，殃及云南、贵州、四川、广西、广东、江西、福建、湖南、陕西、甘肃等多个省份，破坏国家统一，给广大人民带来深重的灾难。清朝平定三藩之乱，消灭割据势力，维护了国家的统一，使西南地区免遭割据势力的戕害，是顺应中国这个多民族国家走向统一的历史趋势的。整个平叛战争中，年轻的康熙帝从容不迫，调兵遣将，居中指挥，由于制定了正确的战略方针，使平叛战争最终取得了胜利，保证了国家政令的畅通。
战争是以清朝的胜利和吴三桂等“三藩”的失败而告终的。清朝倾其全力赢得了这场战争的胜利，康熙帝为巩固清朝的统治立下了殊勋，以后出现的“康乾盛世”正是建立在这块基石之上的。也是通过这场旷日持久的战争，年轻的康熙经受住了严峻的考验，成长为一个深谋远略的成熟政治家。
