高血压是遗传因索和环境因素相互作用而形成的多因索疾病，根据模型建立的方法不同，高血压实验动物模型主要包括3类：自发性高血压动物模型、诱发性高血压动物模型和基因工程高血压动物模型。中医药工作者在已有的高血压动物模型基础上，以传统中医理论为指导，相继研制出了高血压病的中医证候模型，为开展中医对高血压病发病机制的认识和临床防治研究提供了科学的手段，现将有关高血压病的实验动物模型及实验研究方法概述如下。
二、抗高血压药主要药效学研究
（一）实验性高血压动物模型
1．肾性高血压模型
Goldblatt等（1934年）的经典实验很清楚地证实，肾脏局部缺血可以通过激活肾素血管紧张素系统而导致血压增高。这一原理可同时适用于急性和慢性高血压。肾性高血压（特别是肾血管性高血压）模型是常用的高血压模型，这一实验可用于抗高血压药物筛选和评价药物的抗高血压活性。
（1）肾血管性高血压模型肾动脉狭窄后，肾血流量和肾小球滤过率下降，肾供血减少，激活肾脏分泌肾素，进而升高血管紧张索水平，血压升高。此模型也称肾动脉狭窄性高血压，分为2肾1夹型（2K1C两侧肾完整，一侧肾动脉狭窄）、1肾1夹型（1K1C一侧肾切除，另一侧肾动脉狭窄）、2肾2夹型（2K2C两侧肾完整，两侧肾动脉狭窄），常用动物是狗和大鼠。
①大鼠急性肾性高血压
【原理】通过夹闭左肾动脉4h可引起大鼠急性肾性高血压。血管再开放后，蓄积的肾素被释放到循环血液中。肾素这种蛋白酶催化了血管紧张素Ⅱ形成过程中的第一步也是限速步骤的反应，导致急性高血压。这一实验可用于评价药物的抗高血压活性。
【方法】体重300g的雄性SD大鼠，腹膜内注射环己烯巴比妥钠160mg／kg麻醉。将一包裹PVC的Dieffenbach夹子置于左肾门处并固定在背部肌肉上。夹闭肾动脉3．5～4h。手术后3．5h，腹腔注射戊巴比妥钠30～40mg／kg麻醉动物。行气管插管以利于自主呼吸。行颈动脉插管并连接到压力传感器上，以测量收缩压与舒张压。行颈静脉插管以便给予实验药物。在血压平稳的状态下，静脉注射酒石酸喷托铵（10mg／kg）进行神经节阻滞。血压稳定下降后，开放肾动脉夹。这会因血浆肾素水平的提高而导致血压升高。15min内可获得平稳的高血压状态（对照组＝100％）。持续监测血压直至血压重新升至初始水平。
【评价】测定重新开放肾动脉导致的血压升高和注射实验药物导致的血压降低。计算出药物治疗下高血压被抑制的百分率，并与治疗前的血压值进行比较。确定药物作用的持续时问。通过配对t－检验评价其统计学意义。
②大鼠慢性肾性高血压［肾血管性高血压大鼠（RHR）］
【原理】在Goldblatt等（1934年）发现肾缺血引起高血压的基础上，对不同种属动物做了技术改进，最有效的改进之一是大鼠的所谓“1肾1夹法”。
【方法】大鼠，体重150～200g，用地西泮5mg／kg和氯胺酮50mg／kg，腹腔注射麻醉。剪去腹部手术野毛，皮肤消毒后于剑突下1．5cm沿腹中线切开皮肤及肌层，用手指通过手术区摸到肾脏并将其轻轻挤出后固定。用无钩直头眼科镊小心分离肾蒂部筋膜，分离出肾动脉，在近主动脉端用内径为0．20～25mm的U形银夹钳夹肾动脉。如为1K1C型，则将一侧肾切除，最后分层缝合手术切口。其中以0．2mm的银夹引起的血压升高和心肌肥厚最明显，术后4～5周70％以上的大鼠形成持续性高血压，收缩压＞160mmHg（21．3kPa）者作为肾血管性高血压大鼠使用。此外，动物可出现脑卒中，因此也用作卒中型高血压动物。
收缩压的变化以mmHg表示，通过比较给药组血压值与对照组血压值（第1天，给药前血压）以确定药物的活性。配对t－检验评价其统计学意义。
③肾血管性高血压狗（RHD）
【方法】狗，体重8～12kg，静脉注射硫喷妥钠15mg／kg麻醉，并使用氟烷氧气混合气维持麻醉。将狗麻醉后腹向下固定，腹部下方垫一枕头使腹背部顶起。在无菌条件下从脊柱旁l．5～2cm处开始，右侧顺肋骨缘（或左侧在离肋骨缘约两指宽的地方）作4cm长的皮肤切口。切开皮下组织和腹背筋膜，并在内、外斜肌筋膜连接处旁边切开内斜肌筋膜，推开背长肌，暴露盖在肾周围空隙上的腹横肌肌腱。顺肌纤维切开肌肉，并将肌肉分离开。用手指通过手术区摸到肾脏，并在肾切迹与主动脉之间找到强有力搏动着的肾动脉。按所需要的长度，小心地钝性分离出一段肾动脉。选用大小合适的银夹或银环（6～8kg狗所用环直径为0．8～1．2mm，以动脉狭窄后血流量下降50％～70％为宜）套在肾动脉上。最后分层缝台手术切口。如果单侧肾动脉狭窄后血压升高不理想，可进行第二次手术（间隔10～12日进行）将另一侧肾切除或肾动脉狭窄。国内有主张从腹中线作切口，一次将两侧肾动脉狭窄或一侧肾切除，一侧肾动脉狭窄。在手术当天及术后的3天给大使用抗生素，术后的4天内每天测体温两次。
手术6周后测量血压。只有收缩压＞160mmHg（21．3kPa）者作为肾血管性高血压狗使用。并参与评价潜在抗高血压药物的研究。2KIC型的血压较低（160～190／100～120mmHg），2K2C型的血压较高190～220／120～150mmHg），高血压狗可存活数年到10年。
【评价】RHD常用于评价不同降压药的降压疗效。形成RHD时，由于动物肾动脉粗细差别较大，注意狭窄程度。且应注意有无分支，如仅狭窄肾动脉分支则不能造成高血压。在一定范围内，动物血压升高速度和程度与动脉狭窄程度成正比。若肾动脉狭窄适度，则血压逐步上升，1～2个月后血压即可长期维持在较稳定水平。RHR模型所有大鼠均有不同程度的心室肌肥厚和心肌内小冠状动脉病变，其心血管损害与人类高血压病基本一致，且易于饲养，便于病理观察，因此广泛应用于评价抗高血压药的降压效力和作用机制。
（2）肾外包扎性高血压模型
【原理】肾外异物包扎，可致肾周炎，在肾外形成一层纤维素性鞘膜，压迫肾实质，造成肾组织缺血，使肾素形成增加，进而使血液中血管紧张素含量增加，血压上升。肾外包扎性高血压模型，分为2肾1扎型（两侧肾完整，一侧肾包扎）、1肾1扎型（一侧肾切除，另一侧肾包扎）、2肾2夹型（两侧肾完整，两侧肾包扎），常用动物是大鼠。
【方法】大鼠，体重120～150g，麻醉后俯卧位固定，腹部下方垫高约2～3cm，剪去腹部手术野毛，皮肤消毒后从第10胸椎到第3腰椎处沿脊椎中线切开皮肤，用两指从腹下部将肾脏自创口中挤出并与周围组织剥离，将自制的双层乳胶薄膜剪成“X”形，绕肾门将肾脏交叉包扎。然后在相对侧切开，取出右肾，分离后切除，最后分层缝合手术切口。皮下注射1万～2万单位青霉素G。手术后可加用1％氯化钠溶液作为促进因素，约3～4周，70％以上的大鼠出现持续性高血压，收缩压一般可升高50％以上。
【评价】该模型形成方法较简单，易掌握。除自制乳胶薄膜外，还可使用玻璃纸、绸布、火棉胶、丝网等材料包扎压迫一侧或双侧肾脏致肾周围炎，造成肾组织缺血，血压升高。
2．内分泌性高血压模型
（1）DOCA盐性高血压模型
【原理】盐皮质激素引起的高血压被认为是由于类固醇的钠潴留，使细胞外液和血容舒增加，摄入盐加单侧肾切除可增加大鼠的这种高血压效应。
【万法】大鼠，体重100～150g，用地西泮5mg／kg和氯胺酮50mg／kg，腹腔注射麻醉后切除一侧肾脏，以提高动物敏感性。术后大鼠皮下注射醋酸去氧皮质酮（DOCA）50mg／kg，或背部皮下埋藏DOCA丸（片剂），同时饮用1％氯化钠溶液。约4周70％动物形成持续性高血压，收缩压＞160mm如（21．3kPa））者作为DOCA盐性高血压大鼠使用。
【评价】本模型单独注射DOCA，只能引起暂时性细胞外液增加和血压升高，4周后血压恢复正常，同时饮1％～2％氯化钠才能形成稳定的血压升高，肾功能和结构改变，出现肾小动脉硬化，肾脏、心脏和血管壁肥厚。对外源性NE．E和AngⅡ升压反应增加，血浆中的血管加压素明显升高，PRA降低。本方法简单，且易形成高血压，皮下埋藏DOCA后，DOCA缓慢释放，效果较好。其特征为低肾素活性，因此对ACEI和ATl受体阻滞剂的降压反应差，可用于鉴别所试药物的降压性质是否与RAS有关。
已有许多研究者改进了这种诱发DOCA盐性高血压的方法。食用DOCA糖丸或使用硅化橡胶植入体可替代反复注射。此外，不通过肾切除术也可获得DOCA盐性高血压模型。
Majima等（1991年、1993年）使用激肽原缺乏的褐家鼠（BN－Ka）大鼠，展示了激肽释放酶系统对大鼠DOGA盐性高血压的抑制作用。
（2）肾上腺再生性高血压模型
【方法】幼年大鼠左侧肾和肾上腺切除，右侧肾上腺包膜用小刀切一小口，用弯头镊子将肾上腺髓质和大部分皮质剔除。术后饮用1％氯化钠溶液。术后2周动物血浆DOC含量明显升高，术后7～14周血浆DOC下降到正常，但血压仍维持在高水平。
【评价】内分泌性高血压模型种类较多，以DOC型较常用，其制备简便，高血压较稳定，且对降压药的反应与高血压患者比较相符。常用于抗高血压药物筛选和疗效评价，其他模型则应用较少。
3．神经原性高血压模型
【原理】神经系统参与血压的调节，可以通过影响神经系统来制造多种高血压模型。本动物模型为高血压的病因研究提供了良好的更接近生理状态的实验动物模型，可用于抗高血压药物筛选和疗效评价。
【方法】
（1）以成年杂种狗为实验动物，雌雄不拘，体重（12±2 5）kg，以每毫升混合液内含硫喷妥钠25mg及γ－羟基丁酸钠50mg，按1．8ml／kg静脉注射造模。
（2）狗右侧卧于手术台上，头向右侧转15°～30°，于乳突尖沿枕外嵴作弧形皮肤切口约5～6cm，切开皮肤和皮下组织，在6～10倍显微镜下逐渐分离开耳后动脉的一分支及伴行静脉，其末端分布于肌膜上，取下带蒂的动静脉肌膜瓣予以保护，暴露枕部，快速静滴20％甘露醇50ml及呋塞米5mg，乳突后枕部钻孔，扩大骨窗约1～1．5cm，切开硬脑膜，显露Ⅳ、V神经及延髓，将动静脉肌膜瓣的动脉形成襻状植入到Ⅳ、V神经根进入区（REZ）及延髓外侧，造成约0．4cm的血管襻压迫延髓及神经根，静脉及肌膜瓣留于颅外。
【评价】实验采用的是动物自身动脉血管襻，比其他神经血管刺激器法更接近病理生理改变，高血压的形成过程与人类高血压的发生过程相似，有利下进一步研究，属于慢性动物模型，可用于长期观察和研究。
4．妊娠高血压综合征模型
妊娠高血压综合征是妊娠期严重的并发症，只发生于人类。对妊娠高血压综合征动物模型的建立曾进行过大量的实验，但成功者甚少，1993年，有研究应用亚硝基左旋精氨酸甲酯（L－NAME）抑制一氧化氯合成，使孕鼠出现高血压、蛋白尿及胎鼠发育迟缓等类妊高征特征。另有研究内毒素对大鼠血压的影响时，发现内毒素对血压影响较大，以超低剂量内毒素（1．0ug／kg）给正常妊娠鼠尾静脉注射，可得到妊娠高血压综合征动物模型的理想血压。亦有研究发现反复寒冷刺激可诱发孕鼠妊娠高血压综合征样改变，为妊娠高血压综合征的动物模型制作提供了一种新的非侵袭性方法。目前妊娠高血压综合征模型有子宫胎盘缺血模型、交感神经紧张模型、阿霉素肾病模型等。
5．遗传性高血压模型
通过遗传学的方法，选择近亲交配培育出的高血压动物，有大鼠、小鼠、兔等。遗传性高血压大鼠模型已被广泛用于高血压的实验研究及降压药的临床前研究。此类遗传性高血压大鼠主要包括自发性高血压大鼠（SHR）、Dahl盐敏感性大鼠、米兰高血压大鼠（MHR）里昂高血压大鼠（LH）、新西兰遗传性高血压大鼠等。
（1）选择性近亲繁殖高血压模型
①自发性高血压大鼠（SHR）及亚型：20世纪60年代初Okamoto等从Kyoto大学Wistar大鼠经定向连续近交培育而来。10周龄SHR血压［雄（184±17）mmHg；雌（178±14）mmHg］。其主要功能障碍为神经源性异常和细胞离子转运异常。SHR出生后血压逐步增高，一般认为高血压发生或波动期在出生后5～10周，确立期在3～4个月，但不同地区饲养的SHR，其高血压发生年龄和血压高度不同。摄入过多盐、应激等环境因素能促进和加重发病。幼年SHR的交感活性增高，为其发病的重要因素，随后阻力血管发生代谢性和结构性肥厚，导致外周阻力增高，使血压持续升高。SHR早年就发生左心室肥大，并有各种心血管并发症。近年来从SHR已发展出以下几种亚型。
用群体动物中患有自发性高血压的一只雄鼠（血压值为145～175mmHg）与一只血压升高的雌鼠（血压值为130～140mmHg）交配繁殖，之后进行兄妹连续交配，以获得自发性高血压动物模型。自发性高血压大鼠的血压随性别、年龄而有不同。10周龄以后动脉收缩压雄鼠为200～350mmHg，雌鼠为180～200mmHg。在一般环境下生长至18个月会发生并发症（对照组京都种Wistar大鼠为24个月），大脑病变（梗死、出血）、心肌病变（梗死、纤维化），这些并发症与人类的原发性高血压病相似。自发性高血压大鼠为模拟人类原发性高血压的良好动物模型，可与京都种Wistar大鼠互为对照。
易卒中SHR。从死于卒中的SHR的子代，进行近亲交配得到。出生后不久发生严重高血压，10～15周时血压超过200mmHg。雄，雌大鼠分别在生后9个月和13个月时死于脑出血或脑梗死，卒中发生率高达90％以上，而其对照鼠抗卒中SHR的卒中发病率小于10％。易卒中SHR的出血部位、病理改变和脑血管症状与人类有相似之处。
自发性血栓形成大鼠。从高血压发展较为缓慢、死因主要为脑梗死的易卒中SHR的子代，通过选择性近亲交配得到。这种大鼠存在纤溶系统紊乱。
