第三节 2型糖尿病药物治疗管理新策略
一、2型糖尿病药物治疗方案
（一）降糖药物治疗的原则
1.药物治疗期间应坚持。所有患者均应遵照饮食和锻炼计划；接受强化的糖尿病教育，包括血糖监测；所有降糖药物必须在专科医生的指导下使用，病人不可自行做主张。
2.根据糖化血红蛋白的水平进行分组治疗。①糖化血红蛋白＜7.0%时，进行口服单药治疗；②7.0%＜糖化血红蛋白＜8.0%时，应及早联合胰岛素增敏剂和胰岛素促分泌剂；③糖化血红蛋白＞8.0%时，针对所有病理生理学的缺陷，进行联合或胰岛素治疗。所有措施是为了达到更好的血糖控制，但不应增加任何低血糖的风险。
3.针对2型糖尿病病理生理改变治疗。治疗2型糖尿病的理想药物应具备：
①能有效地纠正胰岛素抵抗和代谢综合征；②减少胰岛β-细胞的脂肪毒性，保护β-细胞功能；③良好地控制血糖，减少葡萄糖对β-细胞的毒性；④长期防治慢性并发症，尤其是大血管并发症。目前尚无哪一种降糖药物具备上述条件，应联合用药，取长补短。
4.强调个体化治疗方案的制定。糖尿病患者的治疗目标及治疗方案都要强调个体化，既要避免以低血糖为代价的达标治疗，又要避免担忧低血糖而不充分的治疗。
（二）口服降糖药的治疗方案
可单药治疗或联合用药，2型糖尿病在单用某一类口服降糖药物（特别是磺脲类）治疗期间，随着时间的延长可逐渐继发失效。
1.慎重选择单药治疗。非肥胖者，选用磺脲类（SUs）；肥胖患者，选用二甲双胍；胰岛素抵抗显著的患者，选用噻唑烷二酮类（TZDs）；餐后高血糖为主者，选用α-葡萄糖苷酶抑制剂或餐时血糖调节剂。
2.尽早选择联合用药。因不同的降糖药作用环节、降糖机理不同，当联合使用不同种类的降糖药可使其降糖作用相互加强，而除低血糖外，其他毒副作用不会相加。因此，对于单独使用某一种口服降糖药物治疗疗效欠佳的2型糖尿病患者，应尽早进行小剂量联合使用，既避免了单一药物易发生失效，也避免了大剂量单一药物的毒副作用。应及早联合两种或三种不同作用机制的降糖药（同一类药物的两种制剂不能联合），如磺脲类/二甲双狐、二甲双胍/餐时血糖调节剂、磺脲类/噻哇烷二酮类、二甲双胍/噻唑烷二酮类、磺脲类/α-葡萄糖苷酶抑制剂等。目前认为，三种降糖药物之间联合应用的安全性和花费-效益比，尚有待评估。
（三）胰岛素治疗方案
1.胰岛素治疗方案模式依据。正常人胰岛素呈“基础一餐时”的生理分泌模式，基础胰岛素用于维持正常的血糖与糖原之间的平衡（调节空腹血糖）；餐时“弹丸”分泌的胰岛素，用于平衡摄入的碳水化合物引起的高血糖（调节餐后血糖）。这是我们在使用胰岛素治疗时应尽可能模拟的生理模式，即：使用维持“基线”血糖水平的基础胰岛素（中效或长效），加用每次餐前投放“弹丸”的餐时胰岛素（短效或速效）控制餐后血糖。胰岛素泵治疗正是以模拟胰岛素这一生理分泌模式为依据的。
2.基础胰岛素联合口服降糖药治疗。经口服降糖药物单剂或联合治疗血糖仍未达标时，应启用基础胰岛素治疗联合口服降糖药治疗或胰岛素强化治疗。
（1）基础胰岛素联合口服降糖药治疗特点：①对显著空腹高血糖患者有效；②夜间使用胰岛素可抑制清晨肝脏葡萄糖的输出，控制白天胰岛素分泌更接近生理模式；③比全天使用胰岛素体重增加较小。
（2）基础胰岛素联合口服降糖药治疗方案：临床上倾向于基础胰岛素联合一种口服降糖药，常见的联合方案有：①基础胰岛素+磺脲类类，即睡前基础胰岛素加日间磺脲类治疗（BIDS）；②基础胰岛素+双胍类，可减少肝脏对胰岛素的抵抗、减少外源性胰岛素的用量，稳定血糖波动，减少体重增加；③基础胰岛素+α-葡萄糖苷酶抑制剂，可降低餐后胰岛素水平；④基础胰岛素+噻唑烷二酮类，减少周围组织对胰岛素的抵抗、减少外源性胰岛素的需求量；⑤若HbA1c不能达标者，则应改为全天胰岛素强化治疗。
总之，2型糖尿病的治疗是一个漫长的过程，如果在使用了胰岛素增敏剂和胰岛素促分泌剂血糖仍不能达到既定的目标时，则应及早开始启动基础胰岛素治疗，或加用第三类降糖药物；如果仍无法达到治疗目的时，应进行全天胰岛素强化治疗，加/或不加胰岛素增敏剂。
二、GLP-1在2型糖尿病治疗中的应用前景
目前，糖尿病治疗达标率仍不高，并发症的控制也不尽如人意。新的降糖药物胰升血糖素样肽-1（GLP-1）类似物的应用，将直面2型糖尿病（T2-DM）治疗的多重挑战，为糖尿病治疗提供新途径。
（一）T2-DM治疗面临的挑战与矛盾
1.如何阻止β-细胞功能进行性减退。T2-DM以胰岛素抵抗（IR）、β-细胞失去代偿为特征。细胞功能进行性减退在T2-DM厘发生、发展中起关键作用。T2-DM的进程可分为5个阶段，在这5个阶段中，β-细胞的数量、形态和功能发生着演变。在第1阶段中，为代偿IR，机制通过增加β-细胞数量来满足胰岛素需要量的增加，以维持正常血糖水平。此时，血糖水平正常。尽管一些β-细胞肥大，但其功能基本正常。第2阶段为轻度失代偿期，表现为血糖水平轻度升高，空腹血糖超过116mg/dL，胰岛素1相分泌严重缺乏，但2相分泌功能部分保存。虽然患者在这一糖尿病前期阶段可维持数年，但只要β-细胞数量不足以代偿，血糖就会快速升高。第3阶段血糖的波动导致β-细胞功能进一步降低和胰岛素分泌的减少。第4阶段空腹血糖可以大于285mg/dL，β-细胞的凋亡增加，导致β-细胞数量减少约50%，此时β-细胞的功能和数量仍能维持相当一段时间，以分泌足够的胰岛素来避免代谢完全失代偿情况，如严重高血糖和酮症的发生。第5阶段为严重的失代偿期，β-细胞严重衰竭并可能出现酮症。
UKPDS研究显示，在T2-DM发生发展过程中，β-细胞功能进行性降低。患者被诊断为T2-DM时，胰岛β-细胞功能已丧失超过50%，并以每年18%的速度继续下降，药物治疗控制血糖的效果也逐渐减弱。2008年Banting奖获得者DeFronzo最近提出，β-细胞功能的衰退远比人们预想的要早得多，即使是糖耐量受损（IGT）者，其β-细胞功能也已丧失约80%。UKPDS研究还证实，无论采用饮食干预、二甲双胍还是磺脲类药物，β-细胞衰竭速度均相似。也正是由于β-细胞功能持续衰竭，T2-DM患者单独使用任何一种口服降糖药物进行治疗都不能完全有效，随着时间的推移，即使药物不断强化直至使用胰岛素，也仍然难以长期稳定控制血糖。
由此可见，保护胰岛β-细胞功能在T2-DM治疗中至关重要。然而现有的治疗方案对如何有效阻止β-细胞功能衰退尚缺少有效对策，因而难以长期稳定控制血糖。
2.如何解决治疗达标和低血糖之间的矛盾。血糖治疗达标无疑是延缓和降低糖尿病大血管和微血管并发症的重要手段。但随着血糖治疗达标率的提高，低血糖的发生率也随之增加。如何在血糖控制达标的同时减少低血糖及其相伴随的体重增加，是T2-DM治疗面临的重要挑战之一。
血糖控制是降低糖尿病并发症的关键。现有单种药物治疗很难使大部分患者的血糖达标并长期维持。旨在评价全球糖尿病控制情况及指南依从性的国际研究（IDMPS）第2阶段的结果显示，在8个国家4312例T2-DM患者中，仅32.7%者达到HbAlc＜7%，提示多数T2-DM患者HbAlc及空腹血糖未达标。我国T2-DM患者的长期血糖达标率仅为25%。医生和患者对治疗相关的体重增加和低血糖风险的担忧是血糖治疗达标的主要障碍之一。
低血糖是糖尿病治疗中医患的难题，可能导致严重心脑血管意外乃至危及生命。Cryer等指出：一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心脑血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。Enrique等对14670例冠心病患者随访8年的结果显示，低血糖可增加全因死亡率和癌症死亡率。MingWei等在一项纳入40069例研究对象的前瞻性队列研究中发现，空腹血糖低于正常患者的心血管疾病死亡风险比血糖正常者增加2.7倍，全因死亡相对风险增加2倍。2008年的ACCORD研究也显示，严重的低血糖与死亡发生风险相关，VADT试验也发现低血糖可以预测心血管原因死亡。
3.如何全面控制危险因素使糖尿病患者更多受益。对于T2-DM高血糖的成因，过去人们所熟知的仅有胰岛β-细胞的分泌缺陷、肝糖原输出增加和肌肉组织葡萄糖摄取减少这三方面，成为“三位一体”。事实上，还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程，包括：（1）脂代谢紊乱；（2）肠促胰岛素效应减弱；（3）胰岛α-细胞分泌胰升血糖素样肽（GLP）增多；（4）肾小管对葡萄糖的重吸收增加；（5）下丘脑对糖的调控紊乱。DeFronzo将所有这些影响T2-DM高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理“八重奏”，进一步揭示了T2-DM病理生理的复杂性，为临床用药带来新的思考。
随着糖尿病治疗方案的日益优化，糖尿病患者生存期逐渐延长，由糖代谢异常所致的靶器官损害成为影响患者预后的主要因素。糖尿病治疗目标也从单纯降糖变为保护靶器官功能，防止各种微血管和大血管并发症，尤其是心脑血管事件。众所周知，除糖代谢异常外，还有很多危险因素与心脑血管事件独立相关，包括超重、高血压、血脂异常、吸烟等。面对这些挑战，人们一直在不断探索一种既可以保护β-细胞功能，又能在有效降糖的同时针对其他病理生理缺陷，改善其他代谢紊乱，甚至保护心血管的T2-DM治疗新思路。
（二）GLP-1的应用前景
基于肠促胰岛素（Incretin）的治疗，是近年来T2-DM治疗领域的热点。尤其是GLP-1类似物的临床应用情景备受关注。GLP-1主要由小肠下段的L-细胞合成，具有多种生物学作用。它可以作用于β-细胞，增强β-细胞的增殖和分化，减少其凋亡，促进β-细胞再生和修复，增加细胞数量，从而增强其反应性，进而增加葡萄糖浓度依赖性胰岛素释放。还可以作用于α-细胞以葡萄糖浓度依赖性地降低GLP的水平，减少餐后GLP分泌，进而减少肝糖原的分解而降低血糖水平。作为一种肠源性激素，GLP-1是在营养物质尤其是碳水化合物的刺激下才能释放入血的，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障，从而避免了人们对可能造成的严重低血糖的担忧。有活性的GLP-1通过GLP-1受体起作用。后者除在胰岛细胞表达外，还分布于心脏、中枢神经系统、肾、肺、肠、垂体以及腹部迷走神经传入纤维的神经节，因此可能会产生降糖以外的作用。GLP-1作为一种厌食信号肽，调节摄食与体重。
研究提示，GLP-1可作用于下丘脑，激活饱食感神经元，减少进食；同时，也可以作用于胃部，延缓胃排空，从而减轻患者体重，而这正是多数降糖药物所不具备的。GLP-1减轻体重的同时，可能发挥心血管保护作用。输注GLP-1可以减少心肌梗死的面积，这在动物模型和人体中都得到了证实。研究结果提示，GLP-1还可以改善内皮细胞功能，有降压、保护神经等功能。
GLP-1类似物利拉鲁肽与人GLP-1的同源性达到97%，作用时间明显延长，只需要每日注射一次，就发挥天然GLP-1的作用。其对β-细胞的保护作用不仅在体外实验和动物实验中得到证实，也在T2-DM患者中得到验证。利拉鲁肽无论是单药治疗还是与磺脲类药物、双胍类药物、TZDs或胰岛素联合治疗均有良好的降糖效果。不同剂量的利拉鲁肽单独或联合治疗能使T2-DM患者的HbAlc较基线在降低1.0%～1.5%，同时使血糖达标率明显增加，而利拉鲁肽治疗的患者体重非但未增加，反而降低，尤其是对基线BMI较高的患者。
总之，GLP-1类似物以其独特的作用机制，同时作用于T2-DM的多个病理生理靶点，在全面有效降低血糖的同时，减少了低血糖的发生并减轻体重；同时，对血压和心血管系统有潜在的益处，有望成为T2-DM治疗的主力军。
