一、抗心律失常药物概述
心脏的激动起源于窦房结，按一定顺序，依次下传至心房、房室连接处、房室束、左右束支及浦肯野纤维和心室肌，使全心肌激动。当激动的产生或传导发生异常时，就使心脏活动的频率和节律发生紊乱，称为心律失常。中国每年死于心血管疾患者数近300万，其中，每年心源性猝死病例约60万，50％心力衰竭患者死于恶性心律失常。
心律失常常见于各种器质性心脏病，其中以冠心病、心肌病、心肌炎和风湿性心脏病为多见，尤其在发生心力衰竭或急性心肌梗死时。此外，自主神经系统兴奋性改变，电解质紊乱，胸腔或心脏手术，某些药物副作用及中枢神经系统疾病等亦可诱发心律失常。对于老年人而言，老化的心脏结构和功能也可引起异位兴奋灶，出现心律失常。心律失常有多种分类方式。恶性心律失常又称为致死性心律失常，其特点为多发生于器质性心脏病，发作后症状明显，对血液动力学影响严重，预后差，治疗效果不好。
心律失常有多种分类方式，按其发生原理可分为冲动起源异常和冲动传导异常两大类。
（一）冲动起源异常
（1）窦性心律失常窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏、窦房阻滞。
（2）异位心律被动性异位心律：逸搏（房性、房室交界性、室性）、逸搏心律（房性、房室交界性、室性）。主动性异位心律：过早搏动（房性、房室交界性、室性）、阵发性心动过速（室上性、室性）、心房扑动、心房颤动、心室扑动、心室颤动。
（二）冲动传导异常
（1）生理性干扰及房室分离。
（2）心脏传导阻滞窦房传导阻滞、心房内传导阻滞、房室传导阻滞、心室内传导阻滞（左、右束支及左束支分支传导阻滞）。
（3）房室间传导途径异常预激综合征。
（三）激动起源失常伴传导失常：异位心律、反复心律、并行心律
临床上，心律失常可按其发作时心率的快慢分为快速性和缓慢性两大类。
目前，临床上主要应用的抗心律失常药物根据Vaughan Williams分类法主要分为四类。
1类：钠通道阻滞剂，通过阻滞快钠通道，降低心肌动作电位的上升速度和最大除极速率，从而减慢传导速度，延长电压和时间依赖性有效不应期，提高心肌的兴奋阈值。包括奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因、普洛帕酮等。
Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂），通过拮抗儿茶酚胺的增加，增加慢钙内流的心肌电生理效应，而发挥抗心律失常作用。包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。
Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂），延长动作电位时程，延长有效不应期。主要由于阻滞外向复极化电流，也有因激活钠钙的内向电流，而延长动作点位的平台期。包括盐酸胺碘酮等。
Ⅳ类：钙拮抗剂，是慢钙通道阻滞剂，阻滞慢钙内流和钙依赖性慢动作电位。包括维拉帕米、地尔硫□等。有时又将Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类统称为离子通道阻滞剂。
二、抗心律失常药物主要药效学研究
目前，主要用于评价抗心律失常药物药效的实验性心律失常模型主要包括：药物诱导心律失常、电刺激诱发心律失常、机械诱发心律失常。常用动物有小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫及犬等。
（一）在体动物模型
1．药物诱导心律失常动物模型
（1）乌头碱诱发心律失常
①整体麻醉动物注射乌头碱诱发心律失常：植物乌头碱可持续激活钠通道，Na（上标＋）内流加快，促进心肌细胞膜去极化，加速起搏点自律性，引起非中毒性室性心律失常。健康成年大鼠，乌拉坦1．2g／kg或戊巴比妥钠30mg／kg腹腔注射麻醉，固定。5μg／kg乌头碱溶液0．1ml／min用蠕动泵恒速舌下静脉注射。记录Ⅱ导联心电图。实验组采用预先给药，于注射乌头碱前5min，经口服或静脉给予待测药物。比较对照组与实验给药组出现心律失常时间以及出现室性早搏、室性心动过速、室性纤颤和死亡时乌头碱的用量，以此评价待测药物抗心律失常的效应。
类似方法亦可用于小鼠或兔。
②麻醉动物局部应用乌头碱诱发心律失常：此法可用于兔、犬或猫，犬或猫用戊巴比妥钠注射麻醉（30mg／kg），家兔静脉注射1g／kg乌拉坦麻醉。给予人工呼吸，开胸并切开心包膜，将0．05％乌头碱溶液0．05ml浸透的棉球或滤纸放置右心房上，可引起房性心动过速，亦可将乌头碱注入心房或窦房结区壁内诱发房性心动过速或房颤。给予待测药物。以对照组心律失常持续时间与给药组对比，经统计学处理，以判定药物是否有效。
1993年Yamamoto等人用乌拉坦麻醉大鼠，给予人工呼吸，先给予筒箭毒碱，打开胸腔切开心包膜后，于右心房放一张浸有乌头碱的滤纸，静脉注入待测药。监测Ⅱ导联心电图及心房内ECG。
此外，乌头碱亦可用于Langedorff法灌流豚鼠或家兔离体心脏，从而诱发心室纤颤。
（2）强心苷类诱发心律失常强心苷通过抑制心肌细胞膜上的Na（上标＋），K（上标＋）－ATP酶，减少K（上标＋）向细胞内的主动转运，造成细胞内Na（上标＋）高K（上标＋）低，心室自律性升高，传导减慢，引起单向传导阻滞而引起折返。用于诱发心律失常的强心苷有哇巴因、地高辛等。
①哇巴因诱发心律失常：健康狗以戊巴比妥钠静脉麻醉，仰位固定。一侧股静脉插入静脉导管以注射药物。术后，记录正常Ⅱ导联心电围。初次经股静脉注入40μg／kg哇巴因，并监测心电图变化，如未出现心律失常，30min后再次注入20μg／kg，以后每隔15min注射10μg／kg，直至产生持续性室性心律失常为止。或采用大剂量哇巴因85μg／kg一次静脉注入诱发室性心律失常，通常可持续3～5h。待室性心动过速出现约10min后，由股静脉注入待测药物，监测心电图，观察待测药物是否可对抗心律失常以及对抗时间。亦可与已知的抗心律失常药物作比较，以确定抗心律失常的效应。
哇巴因也用于诱发豚鼠心律失常模型。健康成年豚鼠随机分为2组，用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰位固定。模型对照组一侧颈外静脉插管，连接恒流泵以3μg／min速度滴注0．03％哇巴因溶液。监测心电图，记录出现室性早搏、室性心动过速、室颤及动物心脏搏停的哇巴因用量。给药组双侧颈外静脉插管，一侧以3μg／min速度恒速滴注0．03％哇巴因溶液，另一侧恒速滴注一定剂量的待测药物。记录上述类型心律失常出现时哇巴因用量，并与模型对照组做统计学分析。
②地高辛诱发心律失常：健康成年豚鼠戊巴比妥钠腹腔注射麻醉。一侧颈动脉插管测定实验动物全身血压。另一侧外颈静脉插管连接恒流泵，经颈静脉以0．266ml／min的速度滴注地高辛，剂量为85μg／kg，直至心脏停搏。记录心电图。给药组在给予地高辛1h前口服待测药物，或静脉输入前1min给予待测药物。记录出现室性早搏、室颤及心脏停搏的时间及地高辛用量。比较待测药物给药组与模型对照组出现各类心律失常及心脏停搏所需的时间及地高辛用量，经统计学分析评估待测药物抗心律失常的功效。
（3）三氯甲烷－肾上腺素诱发心律失常大剂量肾上腺素可提高心肌细胞的自律性，从而导致室性早搏、室性心动过速、室颤等心律失常。肾上腺素合并三氯甲烷更可增加心脏毒性。健康家兔仰位固定，三氯甲烷吸入麻醉。当家兔角膜反射刚刚消失时，记录正常Ⅱ导联心电图后，立即自耳缘静脉快速注入0．01％肾上腺素溶液，剂量为0．5ml／kg，每半分钟记录心电图一次，直至心律恢复正常为止。给药组可根据药物发生作用的快慢，在实验前或给予肾上腺素前用药，然后再静脉注射肾上腺素，记录心电图。比较两组发生心律失常的时间和心律失常持续时间，经统计学处理以确定待测药物抗心律失常疗效。静脉快速注射肾上腺素可出现室性早搏、阵发性心动过速、室颤等心律失常，一般持续时间不超过10min。
（4）氯化钙诱发心律失常健康成年大鼠，腹腔注射乌拉坦麻醉，仰位固定，颈外静脉快速推注3．5％氯化钙溶液，给药剂量为140mg／kg，记录Ⅱ导联心电图，监测心律失常情况。给药组根据不同给药途径在注射氯化钙前不同时间进行预防性给药（口服给药需提前40～60min，腹腔、皮下或肌内注射需提前20～30min，静脉给药需提前1～10min），实验结果以死亡或存活作指标，统计保护率。如给药组未出现心律失常，可再次注射氯化钙观察耐受量。
2．电刺激诱发心律失常
适度的电刺激诱发心律失常是可逆转的，对心肌不产生损害，比其他方法更接近自然的一种冲动，实验可根据电刺激参数及持续时间，精确定量计算。按刺激电极所放置位置的不同，可诱发房性或室性心律失常。根据刺激强度的不同可引起早搏、心动过速、扑动或纤颤。
