为了能够更加真实地了解流浪儿童的形成原因和他们的生活情况，张乐平还主动去和流浪儿交朋友。一天，张乐平来到了上海郑家木桥，那儿是上海流浪儿童的集中地。可没想到，这些流浪儿不但不理张乐平，还对着他翻白眼。原来当时的张乐平穿了一身西服，虽然是旧了点，但还算整洁。而一贯被有钱人歧视的流浪儿都有一种自卑感，他们以为衣服穿得好些的人就都是有钱人，所以才会对张乐平充满了强烈的对抗情绪。次日张乐平换了一套破旧衣服，买了一些大饼油条，再到原来的地方坐在地上吃起来。这下，几个流浪儿马上围了过来，他们直愣愣地盯着他手里的大饼，张乐平马上将食物分给了他们。于是，大家围坐在一起，张乐平向他们谈自己小时候的艰难生活，流浪儿也你一言我一言地吐出自己的苦水。就这样，张乐平与他们逐渐熟悉起来并成为了朋友。这些流浪儿的许许多多催人泪下的悲惨经历，被张乐平活生生地画入了漫画集《三毛流浪记》中。
在《大公报》连载《三毛流浪记》的近一年时间里，每天早晨，购买《大公报》的人都会排起长长的队伍，不论男女老幼、家长孩子，他们都密切关注着三毛的命运。许多好心人还给报馆写信，并给“三毛”寄来了绒衣、鞋袜等生活必需品。
但是，这个漫画鞭挞了现实社会中的许多不合理、不公平的现象，这使得当时的统治者非常害怕，惶恐不安的他们在《中央日报》发表了攻击《三毛流浪记》的文章，指责张乐平的漫画“表现太冷酷，太冷落了”。还有一些人居然写匿名信恐吓张乐平：“你拿了共产党多少津贴？”并警告他最好 “当心点”，还威胁说，如果他不停止创作《三毛流浪记》，则“将予以不利”。为了避免遭到反动当局的迫害，张乐平拖着病体来到浙江嘉兴，继续从事《三毛流浪记》的创作。由于工作得太辛苦，再加上艰难窘迫的生活，张乐平患上了严重的肺病。他一边咯血一边挣扎着继续画三毛，直到1949年4月4日，《三毛流浪记》的创作才最终结束。
1948年夏秋之交，《三毛流浪记》被电影独立制片人韦布看中，由阳翰笙为首的地下党领导的昆仑影业公司将《三毛流浪记》改编成电影剧本，于1948年10月正式开机，赵丹、孙道临、上官云珠、吴茵等著名演员都心甘情愿为一个无名小演员当配角，这在中国电影史上是绝无仅有的。
1949年初，江南一带因为战争和天灾，许多无家可归的难童涌进了大上海。大批真实“三毛”的不幸遭遇，激起社会各界的深切同情，也让宋庆龄女士痛心疾首，她决定向难童们伸出慈爱之手，举办一场“三毛生活展览会”，以动员全社会参与救助“三毛”。宋庆龄委托冯亦代和夫人安娜联系张乐平，张乐平没有犹豫，马上就答应配合。其时，那时的张乐平严重的肺病还并没有痊愈，经常会吐血，但是，他仍然拖着虚弱的病体，一鼓作气，仅仅用了几天的时间，就构思好了整个方案。宋庆龄看了后，觉得非常满意。在嘉兴埋头作画的张乐平接到宋庆龄的答复，马上就赶到了上海，用了近一个月的时间，赶制出了三十多幅三毛水彩画。
几天后，宋庆龄借外滩汇丰银行大厅为在沪的外国友人和各界名流展出张乐平的三毛原作及水彩画新作共三百三十余幅，而且，她本人还亲临现场和大家见面，她把张乐平介绍给在场的外国友人，赞许他：“为流浪儿童做了一件大好事，真该谢谢你，全国的‘小三毛们’永远记着您。”在这次活动中，一位苏联驻沪记者当场拿出八百美元买下了一幅“苦三毛拉黄包车”的画。
在这次义卖会上，三十多幅原作被抢购一空，三毛乐园会的会徽及张乐平签名的《三毛流浪记》画册也都成了供不应求的抢手货。在宋庆龄的积极号召下，很多好心人都以当三毛乐园会会员为荣，大家纷纷捐钱捐物，慷慨解囊。当天，一共有四十余位参观者加入“三毛乐园会”成为会员，还有一个中年男子一下认捐了四个“三毛”。“三毛生活展览会”于4月9日圆满闭幕，这次展览会所筹集到的善款共救助了数以千计的流浪儿童。后来，宋庆龄还将电影《三毛流浪记》带到了庆祝解放的义演义卖和慈善活动中，影片与张乐平的三毛漫画册、漫画卡同时推出，所得的全部收入都捐赠给了上海和南京的孤儿院。
新中国成立后，产生“三毛”的社会制度被彻底摧毁了。张乐平开始思考，怎样才能让三毛在新时代里生活。所以，他就邀请有关部门相继召开了三次座谈会，专门讨论三毛创作的命运和前途。最后，大家一致认为，三毛是中国儿童的象征，应该结合当下的时代特征继续画下去。于是，张乐平一改“三毛”往日的形象，让他以新姿态出现在喜爱他的大小读者面前。自此，《三毛翻身记》等充满新时代希望和活力的作品相继与读者见面了。
但是，在十年浩劫中，张乐平变成了“革命造反派”的专政对象，而他的《三毛流浪记》也受到了严厉的批判，“三毛”从此又开始了“无父无母”的生活，再次成了流浪儿。
文革结束后，张乐平再次开始了“三毛”系列的创作，不老的三毛以雷锋为榜样，默默地做着好人好事：帮着老人买米，给小朋友缝补衣裳，义务把丢失的信件送到收信人家中……
生活条件的好转让张乐平的创作激情变得一发不可收：《三毛学雷锋》、《三毛爱科学》、《三毛与体育》、《三毛学法》等相继问世，新时代的阳光，给了三毛新生。
但是，令张乐平怎么也没想到的是，以“三毛”为笔名而著称的台湾女作家三毛，于1989年4月5日，跨越海峡来“认父亲”。张乐平经常风趣地说：“没有想到画三毛会‘画’出个女儿来。”
1988年6月20日，三毛找到在湖南《长沙日报》工作的外甥女袁志群，给《三毛流浪记》的作者、著名老漫画家张乐平带去了一封信。八十多岁的张乐平先生，当时正因为患有帕金森综合症，住在上海东海医院疗养。收到三毛这封意外的来信，便口述了一封回信，还用病得颤巍巍的手，一笔一歇，艰难地画了一幅三毛像，赠给三毛。
双方的通信开始变得频繁起来。到了第三封信的时候，三毛已经开始称张乐平为“爸爸”，并说：
“三毛不认三毛的爸爸，认谁做爸爸？”
随信，三毛还附了一张照片，背面写着：
“你的另一个货真价实的女儿。”
张乐平很感动，那时的他逢人便说：
“能在晚年认上这个么‘女儿’，应该是我一生中的一件快事了。我多子女，四男三女，正好排成七个音符。这一回，三毛再排上去，是个‘i’，是我家的‘女高音’。”
