1921年8月，吴宓匆匆赶往杭州，相晤陈心一。也就在此时，影响吴宓一生的女子——毛彦文翩然出场。原来毛彦文本与陈心一是闺中密友，她当时正要去北京求学，临行前来与陈心一告别，不想与吴宓不期而遇。除却毛陈二女本是闺中密友这层关系外，毛彦文的未婚夫朱君毅还是吴宓清华读书时的同桌好友。朱君毅长毛彦文4岁，为姑表兄妹，自幼青梅竹马，感情甚笃，二人私定终身。毛彦文9岁时，其父将她许配给了方姓朋友之子。毛彦文浙江女子师范学校毕业时，方家催逼完婚。就在方家迎亲的大轿抬至毛家大门之际，毛彦文毅然抗婚逃离。方家退婚后，毛彦文与朱君毅正式订婚。同学清华期间，朱君毅每次读完表妹的情书后，都会让吴宓过目。吴宓对毛彦文由读其信而慕其人，虽未谋面而情愫已生，只是碍于同学之谊，只能深深隐藏在心底。
吴宓收到陈烈勋的信时，曾委托朱君毅，让毛彦文打探陈心一的情况。毛欣然前往，将调查的情况如实相告：“倘吴君想娶一位能治家的贤内助，陈女士似很适当，如果想娶善交际、会英语的时髦女子，则应另行选择。”此次不期而遇，毛彦文的活泼、大方、美丽，又会英文又会吟诗，又善交际，一副新派淑女风范，让本就对与毛彦文怀有好感的吴宓怦然心动，暗生出一丝落寞，懊恼毛彦文名花有主，且是挚友之未婚妻。
吴宓与陈心一见面后，对这门亲事似乎也没有太大意见，在陈父的安排下，两人连续两日泛舟西湖，吴宓心中殊为快活。吴宓在日记中这样记述道：“是日之游，较昨日之游尤乐。家国身世友朋之事，随意所倾，无所不谈……此日之清福，为十余年来所未数得者矣。”13天以后，吴宓和陈心一正式完婚。
不久，朱君毅突然变卦，他以近亲结婚有害下一代为由提出与毛彦文解除婚约。苦等6年、逃婚只为下嫁表哥的毛彦文万般无奈之下，只得转而求助吴宓夫妇。吴宓极力劝说无济于事，朱、毛两人最终还是解除了婚约。
然而吴宓却在朱、毛二人分道扬镳后向毛彦文表白了自己的炽热爱意，但遭毛彦文断然拒绝。吴宓毫不气馁，大有愈挫愈勇之势。他为了追求毛彦文，最后竟不惜抛妇别稚，和已育有三女的发妻陈心一离婚。吴宓此举遭到“学衡派”同仁一致谴责，吴父更是公开指斥他，“无情无礼无法无天，以维持旧礼教者而倒行逆施。”
吴宓自己对这段失败的婚姻曾这样总结道：“生平所遇女子，理想中最完美、最崇拜者，为异国仙姝（美国格布士女士），而爱之最深且久者，则为海伦（毛彦文）。故妻陈心一，忠厚诚朴，人所共誉，然宓于婚前婚后，均不能爱之。余之离婚，只有道德之缺憾，而无情意之悲伤，此惟余自知之。彼当时诋余离婚，及事后劝余复合者，皆未知余者也。”
对于吴宓的离婚，毛彦文说：“吴脑中似乎有一幻想的女子，这个女子要像他一样中英文俱佳，又要有很深的文学造诣，能与他唱和诗词，还要善于辞令，能在他的朋友、同事间周旋，能在他们当中谈古说今，这些都不是陈女士所专长，所以他们的婚姻终于破裂。”
离婚后，吴宓并未真正与夫人分离，只是一居西郊，一居城内，每月领到薪水后，亲自回家把生活费交与夫人，然后立即回校。姚文青《挚友吴宓先生逸事》写道：“宓于故妻陈心一女士，德性夙所钦佩，但敬而不爱，终致离婚，然至今仍书信往还。夫妇之谊虽绝，良友之情故在也。”毛彦文也有类似的回忆：“吴君是一位文人学者，心地善良，为人拘谨，有正义感，有浓厚的书生气质而兼有几分浪漫气息。他离婚后对前妻仍倍加关切，不仅担负她及他女儿的生活费及教育费，传闻有时还去探望陈女士，他决不是一个薄情者”……
毛彦文由默默不见经传的人物立时成为了“三人间的中心人物”，她心中叫苦不迭，但面对吴宓的求爱，仍是不愿就范。吴宓毫不气馁，对毛彦文继续展开猛烈的爱情攻势——吴宓的锲而不舍最终打动了美人芳心。但吴宓毕竟是一个内心充满了矛盾的人，保守与浪漫，新思想和旧道德纠缠一身，使他进退失据——当二人终于可以谈婚论嫁时，吴宓却生出了一丝隐忧，他犹豫了——既想和毛彦文结婚，又担心婚后会不和谐，两种截然不同的心情，让吴宓彷徨不已，患得患失。
1931年3月，吴宓赴巴黎进行学术交流。他拍电报到美国，措辞强硬地令毛彦文放弃学业，迅速赶往欧洲，与之完婚，否则各自分手。毛彦文如期来了巴黎，吴宓又不想结婚了，改为订婚。满腔热情而来的毛彦文大为狼狈，她哭着说：“你总该为我想想，我一个30多岁的老姑娘，如何是好。难道我们出发点即是错误？”吴宓不为所动，冷静地说：“人时常受时空限制，心情改变，未有自主，无可如何。”吴宓在日记中有这样记述：是晚彦虽哭泣，毫不足以动我心，徒使宓对彦憎厌，而更悔此前知人不明，用情失地耳！
吴宓在此期间，却对小报上炒得沸沸扬扬的鲁迅、许广平之恋陡生艳羡，他说：“许广平夫人，乃一能干而细心之女子，善窥鲁迅之喜怒哀乐，而应付如式，即使鲁迅喜悦，亦甘受指挥。云云。呜呼，宓之所需何以异此？而宓之实际更胜过鲁迅多多，乃一生曾无美满之遇合，安得女子为许广平哉？念此悲伤。”
这次巴黎论婚作罢后，吴宓与毛彦文从欧洲归来。毛彦文留在上海，仍然一直在期待吴宓迎娶。1933年8月，吴宓又一次南下，目的是去杭州向卢葆华女士求爱，如不成，再去上海，和毛继续讨论是否结婚。友人劝他别老玩爱情游戏，此次南下必须弄个老婆回来，结果吴宓又是两头落空。此时的毛彦文对他有些心灰意冷，准备做老姑娘，尽力教书积钱，领养个小女孩，“归家与女孩玩笑对话，又善为打扮，推小车步行公园中，以为乐”。天真的吴宓大约觉得毛反正是跑不了的，依旧热衷于自己的多角恋爱。最后33岁的毛彦文一气之下，嫁给了66岁的前北洋政府总理熊希龄。得知此消息，令吴宓痛苦不已。毛与熊结婚时曾邀请吴宓参加婚礼，吴宓以编诗话为由谢绝了，并赋诗道：“渐能至理窥人天，离合悲欢各有缘。侍女吹笙引凤去，花开花落自年年。”
自己心爱的人另嫁对吴宓是个沉重打击，但有“情痴诗僧”之称的吴宓却把浓烈的情感化为诗篇，大写《忏情诗》，一连写了38首。这些忏情诗发表后，有人嘲笑他是自作自受，更让人议论的是他还把这些诗拿到课堂上讲给学生听，成为学生的笑料。钱钟书在写给吴学昭的信中也提到此事：“先师为人诚悫，胸无城府，常以其言情篇什中本事，为同学笺释之。众口流传，以为谈助。”朋友们让金岳霖去劝劝吴宓。金对吴说：“你的诗如何我们不懂，但是内容是你的爱情，并涉及毛彦文，这就不是公开发表的事情。这是私事情，私事情是不应该在报纸上宣传的。我们天天早晨上厕所，可是我们并不为此而宣传。”这个比喻让吴宓很生气：“我的爱情不是上厕所！”
三年后，熊希龄病逝。吴宓在震惊之余为自己深爱的毛彦文悲痛。“万感纷集，终宵不能成寐。”吴宓在枕上写诗一首，有“忏情已醒浮生梦”之句。吴宓点小灯，写下这首诗，然后再寝。思感缠绵，一夜无眠，东方破晓。此后，吴宓又重新燃起追求毛彦文的希望。然而毛彦文经历几番世事无常的重大变故，心如磐石，不为所动。
1949年毛彦文悄然离开大陆去了台湾，1950年去了美国，先后在加州大学和华盛顿大学任教，1962年返台定居，1999年去世，终年102岁。
1950年吴宓认识重庆大学女生邹兰芳，后来这位邹兰芳同学奇迹般地成了吴宓的第二任妻子。邹兰芳出身地主家庭，两个哥哥曾被镇压，留下一群年幼的儿女。她又在外读书，生活无依无靠。吴宓对邹兰芳颇表同情，她亦依赖吴宓的地位收入，愿托终身云云。即吴宓所谓“非宓负初衷，实此女强我，不得已为之”也。可惜这位夫人婚前患有肺结核，婚后不久就去世了。
毛彦文是吴宓心中永远的痛。他经常与贺麟、浦江清等人谈他心中的遗憾与矛盾。1943年8月20日，已是知天命之年的吴宓于昆明写下一首五言长诗《五十自寿》，对毛彦文的感情一如既往：平生爱海伦，临老亦眷恋。世里音书绝，梦中神影现。怜伊多苦悲，孀居成独善。孤舟泛黄流，群魔舞赤县。欢会今无时，未死思一面。吾情永付君，坚诚石莫转。相抱痛哭别，安心归佛殿。即此命亦悭，空有泪如霰。
吴宓对毛彦文的爱是一种柏拉图的爱情。《吴宓日记》1936年8月1日中，吴宓对自己和爱情进行了反省，他说：“盖中国一般人，其视爱皆为肉体之满足及争夺之技术，不知宓则以宗教之情感而言爱……真正之爱者，皆情智超卓，道行高尚，上帝之宠儿，而人类之俊杰也。爱乃极纯洁、仁厚、明智、真诚之行事，故宓不但爱彦（指毛彦文）牺牲一切，终身不能摆脱，且视此为我一生道德最高、情感最真、奋斗最力、兴趣最浓之表现。他人视为可耻可笑之错误行为，我则自视为可歌可泣之光荣历史，回思恒有余味，而诗文之出产亦丰。我生若无此一段，则我生更平淡，而更郁郁愁烦，早丧其生矣。今年老情衰，并此而不能再，故益不胜其系恋也。”
在得知毛彦文赴美后，吴宓还千方百计向海外朋友探听她的消息。晚年的吴宓生活凄苦，心境悲凉，但仍然没有停息对毛彦文的苦苦思恋，经常是“一觉醒来，泪湿枕巾”。20世纪60年代初，吴宓请西南师范大学美术系的一位老师根据相片画了一幅毛彦文的肖像，悬挂在墙壁上，日日相对，夜夜相守。
60年代末，毛彦文遵从胡适先生的劝导，曾撰成《往事》一书。毛彦文在《往事》一书中仅用千余字的篇幅回忆了吴宓与陈心一由合而离的经过，也谈到了自己为什么拒绝吴宓求婚的因由：自海伦（毛彦文）与朱（君毅）解除婚约后，她想尽方法，避免与朱有关的事或人接触，这是心理上一种无法解脱的情绪。吴为朱之至友，如何能令海伦接受他的追求？尤其令海伦不能忍受的，是吴几乎每次致海伦信中都要叙述自某年起，从朱处读到她的信及渐萌幻想等等，这不是更令海伦发生反感吗？
1999年，台岛内掀起一股“吴宓热”。据去过台湾而且有幸拜访了毛彦文女士的沈卫威先生撰文介绍，当他重提当年吴宓对她的深情厚爱时，已是102岁高龄的毛彦文女士语气平淡地表示：“他是单方面的，是书呆子。”再问下去，她便连说“无聊，无聊”。
毛彦文这些话，也许是历尽人世沧桑后的淡然，也许是对吴宓在关键时刻徘徊、犹豫的怨气——要说她对吴宓始终没有动过真情应该是不可能的。
