伏尔泰与另一位百科全书派的代表人物达兰贝尔联系较早。达兰贝尔是欧洲知名的数学家，他在哲学、文学、历史、音乐等方面也有很深的造诣，著作的内容极为广泛，他曾将自己的《关于风的一般起因的思考》一书寄赠给伏尔泰，伏尔泰对他十分赏识，曾称他为当代第一位作家。爱米莉死后，伏尔泰在巴黎常去德芳夫人的沙龙和在圣奥诺莱大街的达兰贝尔的住所，因而与达兰贝尔交往密切。当时达兰贝尔已和狄德罗着手编纂《百科全书》的工作。
《百科全书》的编纂其实也是一次偶然的机遇引起的。1728年，英国作家钱伯斯出版了一部《艺术与科学大辞典》。1745年，旅居巴黎的英国商人米尔斯灵机一动，想将它译成法文，在法国推销牟利。他决定下来之后，便将要出版的书定名为《艺术与科学万能百科全书辞典》，并发出蛊惑人心的新书广告，很快就招徕大批订户。但是，他所雇请的译者交来的却不是译稿，而是一大堆杂乱无章的读书笔记，预订者获悉后纷纷要求退货。米尔斯又急又气，慌忙之中找到狄德罗，希望他能为自己解危。
1749年10月21日，狄德罗在多方的帮助下，终于从文森监狱获释。出狱后，他正式开始了米尔斯委托的工作，他意识到仅凭自己个人的能力不可能完成这样工程巨大的工作，他找来达兰贝尔合作。他和达兰贝尔认为翻译钱伯斯已经过时的辞典没有实际的意义，他们准备移花接木，把它搞成一部自己编写的、具有现实参考价值的《百科全书》。编纂原则确定下来之后，他们便着手进行分配辞条的工作。这一工作得到了当时许多知名人士侥支持，卢梭、伏尔泰、马尔蒙代夫、霍尔巴赫、拉美特利、爱尔维修、孔多塞、孟德斯鸠等都先后加入了编写辞条的队伍。由于囊括了当时所有著名的哲学家，因而这一些人当时被称为“哲人党”，后来他们又被称为“百科全书派”。百科全书派的形成，标志着像伏尔泰等人单枪匹马地与旧制度战斗的时期从此结束。
伏尔泰虽说跟狄德罗有过一些联系，但是，他们并未直接见过面。他跟达兰贝尔已经非常熟悉，伏尔泰向达兰贝尔表示，他将全力支持《百科全书》的事业。伏尔泰敏锐地感觉到“这项事业将是法国的光荣和它的非难者的耻辱”。狄德罗和达兰贝尔正在建造一座不朽的大厦，而他本人将不遗余力地给他们添砖加瓦。
1751年6月，狄德罗和达兰贝尔克服重重困难，终于将《百科全书》第1卷（A字条目）编纂完毕，并在巴黎出版。尽管他们在编纂中小心从事，尽量避免当局找麻烦，但是贝蒂埃神甫控制的耶稣会机关报《特雷沃尔报》从一开始就与哲人党过不去，千方百计找茬儿，破坏《百科全书》的出版。1752年1月，《百科全书》第2卷（B、C字条目）出版，这时反对派终于找到了攻击的口实，他们抓住普拉德神甫事件大做文章，《百科全书》的继续出版面临严重困难。
普拉德神甫是为《百科全书》积极撰稿的神学家之一，他写的“确实性”条目曾经引起很大的轰动。他曾在圣絮尔皮斯神学院学习，在学习神学的同时，他也受到英国经验论者及其法国继承人的影响。1751年11月18日，他向索尔邦学院提交了自己用法文和拉丁文写的博士论文《天国的耶路撒冷》。这一长篇论文并没有明确表明他想抵制宗教，恰恰相反，他在这里还想证实圣约的可靠性。但是索尔邦学院的一些卫道士仍不满意，因为普拉德试图对奇迹作合理的解释，并把福音书中的神奇医术同希腊神话中的医术之神艾斯库拉普的医道相比较。尤为不能容忍的是，他阐述了社会的自然状态思想，并追逐洛克否认天赋观念。这些观点恰恰很接近百科全书派的启蒙思想家的观点，他的博士论文中有很长的几段甚至与达兰贝尔为《百科全书》写的“序言”非常相同。因而，他的论文不仅得不到通过，还遭到查禁。1752年1月底，巴黎大主教下令将这篇宣传“异端邪说”的论文烧毁。普拉德神甫被索尔邦学院除名，失去了职位，又遭通缉，他只好匆忙逃往国外避难。
耶稣会士和冉森派教徒在对普拉德神甫进行打击迫害的同时，又借机把攻击的矛头指向百科全书派，他们对狄德罗、孟德斯鸠和布丰等启蒙思想家实行口诛笔伐，到处散布谣言，说普拉德的博士论文出自狄德罗的手笔，连篇累牍地发表诽谤狄德罗的文章和小册子。在他们的横加干涉下，已出版两卷的《百科全书》被当局查禁。
《百科全书》所面临的困难，引起了伏尔泰的同情和不安。他虽与这部巨著的前两卷没有直接的关系，但是他佩服狄德罗和达兰贝尔的非凡胆识，对他们两年多来卓有成效的工作非常满意，他曾在自己刚刚完成的《路易十四时代》中称他们主编的《百科全书》是“巨大而不朽的著作”。身陷困境的《百科全书》主编没有忘记这位享有很高声誉的前辈的支持，当普拉德神甫被逼得走投无路之时，达兰贝尔给尚在普鲁士任职的伏尔泰写了一封紧急求援信，希望他能为这位遭受厄运的神甫找到暂时的栖身之地。伏尔泰饱受亡命之苦，深知普拉德神甫处境的艰难，他当即决定要凭自己与普王的友好关系来帮助神甫。由于当时弗里德里希出巡未归，伏尔泰焦虑之中只能先斩后奏了。他擅自邀请普拉德来普鲁士，保证为普拉德提供食宿和波茨坦图书馆的丰富藏书，并许诺说服普王给普拉德以牧师的俸禄。弗里德里希回柏林后，伏尔泰把所发生的事情如实禀报，为神甫争取到了御前侍读的职位。1752年夏天，普拉德到达柏林。
通过普拉德神甫事件，伏尔泰与百科全书派的关系进一步密切起来，他也开始更多地考虑《百科全书》的前途。他认为《百科全书》事业不能半途而废，既然在法国遭到查禁，就应该重新寻找战斗的阵地。他准备邀请达兰贝尔和狄德罗到柏林继续编辑出版《百科全书》，他认为，在普鲁士的宫廷，可以避免狂热的宗教卫道士和嫉妒成性的文人的骚扰和迫害。但是，由于普鲁士缺少从事这项事业的基本条件，狄德罗又不愿向反对派低头，拒绝出国，伏尔泰只能放弃这一念头。
狄德罗和达兰贝尔留在巴黎，并没有停下手中的工作，《百科全书》已成为他们生命的一部分，他们不顾当局的禁令，继续编辑出版新的《百科全书》。1753年8月至1757年10月，《百科全书》已经出版到了第7卷。伏尔泰仍然一如既往地支持着《百科全书》的事业，他一方面尽快完成自己承担的一系列条目的撰写，另一方面，积极为《百科全书》的编辑出版出谋划策，他和达兰贝尔在这个时期的通信中几乎全都是谈的《百科全书》的问题。
随着《百科全书》的陆续出版，百科全书派在社会上的影响和知名度越来越高，巴黎当局也不得不重新考虑自己的立场。1756年1月21日，由于多方面的努力，在同情百科全书派的蓬巴杜夫人的帮助下，国王颁布了允许《百科全书》继续出版的特许诏书。尽管诏书要求《百科全书》出版前必须通过检查机构的严格审查，但百科全书派总算赢得了一个回合的胜利。
正当《百科全书》的事业峰回路转，刚刚步入柳暗花明之境的时候，《百科全书》第7卷中的一个条目却引起了百科全书派的内讧。
达兰贝尔承担了《百科全书》“日内瓦”条目的撰写任务。为了写好这一条目，1756年8月，他亲自到洛桑拜访伏尔泰，听取这位德高望重的前辈对日内瓦的看法。伏尔泰有目的夸张地描绘了日内瓦的宽容风气和新教牧师的理性主义态度，达兰贝尔把这些看法写入了“日内瓦”条目中。1757年，《百科全书》第7卷一出版，立即引起日内瓦当局、法国当局和百科全书派内部对这一条目的强烈反对。通常，列入《百科全书》的地理条目一般只占一栏，而“日内瓦”条目却占有四栏之多。达兰贝尔极力赞扬日内瓦，使人怀疑他可能是别有用心，即是想通过吹捧日内瓦而贬低巴黎，以此批评巴黎的时政。大概是伏尔泰的要求，达兰贝尔还在条目中批评了日内瓦的文化生活。日内瓦由于历史的原因，不设剧院，不准演戏，这使戏迷伏尔泰不能忍受。达兰贝尔在他撰写的条目中认为，日内瓦没有剧院，并不是那里的人们不喜欢舞台演出，而是害怕演员的生活习惯对年轻人产生不良的影响，他建议设立剧院和剧团，并通过法律来防止出现那里的人们所担心的后果。达兰贝尔还断言，日内瓦的一些牧师是完美的索齐尼主义者，他们反对一切属于神秘的东西，相信真正宗教的第一原则是不提出与理性相对抗的信仰的。
伏尔泰认为，这一条目高度赞扬了日内瓦的宽容。但是日内瓦的部长们认为他们受到了诽谤，议会专门召开会议，考虑要向法国政府提出正式抗议，牧师协会则指定一个委员会郑重起草一份抗议声明。日内瓦掀起了一个反对百科全书派的浪潮，报刊上也经常出现一些讽刺诗，指责狄德罗、达兰贝尔和伏尔泰。伏尔泰忍无可忍，被迫奋起反抗，用他的诗抨击日内瓦的狂热分子。达兰贝尔厌恶“日内瓦”条目引起的激烈争吵，打算退出《百科全书》的工作。伏尔泰为了《百科全书》的事业，极力劝说达兰贝尔保留编辑职务，并给狄德罗写信，请他设法挽留达兰贝尔。然而，达兰贝尔仍然表示忍受不了法国政府的敌意行动及反动文人的诽谤和攻击，不顾伏尔泰的劝告，毅然放弃了《百科全书》的职务。
另一百科全书派的主将卢梭也对达兰贝尔的“日内瓦”条目不满。他收到《百科全书》第7卷后，称达兰贝尔的文章写得巧妙而又有艺术，但是他抓住达兰贝尔要在日内瓦建立剧院的主张大做文章。他于1758年10月20日写了一封信，这就是后来称为《致达兰贝尔论戏剧的信》。在这封信里，他严厉指责戏剧对社会和个人都会产生不良影响，他认为，戏剧是贵族专有的东西，是封建社会不平等的象征，被资产阶级所痛恨。他把自己看作是资产阶级和中产阶级的代言人，强烈指责伏尔泰在日内瓦极力推广戏剧是为贵族服务，是用巴黎上流社会腐朽而糜烂的东西，来腐蚀自由平等的日内瓦共和国。卢梭在信中还对戏剧大加挞伐，他说，戏剧像演员的行为一样是不道德的，剧院给人们提供了逃避现实的场所，败坏了社会道德；喜剧会给日内瓦人带来可怕的混乱，甚至还会成为党派斗争和报私仇的工具。
