西域与中原的关系，在王莽时期中断，匈奴势力乘虚而入，重新控制西域。光武帝初年，西域诸国无法忍受匈奴的沉重赋敛，相继遣使要求内属，请求汉朝派遣都护。刘秀考虑到天下初定，无暇西顾，予以拒绝。明帝时，汉朝政局安定，经济有所发展，反击匈奴、恢复中央政府在西域的统治已成为可能。
■班超再通西域
永平十六年（73），班超投笔从戎，跟随窦固出击匈奴，建立战功，崭露头角，受窦固器重，因此被派遣出使西域南道诸国，以争取他们与汉军联合，共同抗击匈奴。班超一行走南道，至鄯善。他因时行事，以“不入虎穴，焉得虎子”的豪迈气魄斩杀匈奴使者，安抚鄯善，威震于阗，靖定疏勒。明帝去世，汉朝尽撤西域屯兵，班超决定率部返回中原。疏勒等国害怕匈奴卷土重来，苦苦请求班超留驻西域，于阗王甚至抱住马腿，说：“依汉使如父母，诚不可去”，班超因而决定留驻西域。他在南道一带历尽艰险，苦心经营，使南道保持畅通。和帝之时，班超击败月氏，讨伐焉耆，使焉耆降服汉朝，重新开通北道，“于是西域五十余国皆纳质内属焉”。班超在西域的军事外交实践，使这一地区和中原的联系空前密切，也为东西文化交流创造了必要的条件。班超再通并经营西域之功，其意义决不亚于张骞初通西域之举。
■耿恭坚守疏勒城
东汉明帝永平十七年（74），汉军将领耿恭与窦固等攻破车师，任戊己校尉，屯驻金蒲城（今新疆奇台北）。他与西域都护陈睦共同抚定西域。次年，明帝去世，焉耆以为汉朝大丧，便乘机攻杀西域都护陈睦。当时，北匈奴进攻车师，耿恭派遣300士兵救援，但被匈奴人击溃。救兵不到，车师投降匈奴，并与匈奴合兵围攻金蒲城。耿恭兵将虽少，但坚守城池，斗志顽强。后来，耿恭移守距离水源较近的疏勒城。匈奴兵再次进攻，切断城中水源。他率士卒在城中掘井，深至15丈仍不见水，兵士口干以致榨挤马粪汁解渴。城中粮草用尽，汉军将士饥饿，甚至煮铠甲弓弩上的筋革充饥。士卒誓同生死，终无二心。相传正当匈奴人得意之时，井水如泉涌出，守城汉军故意扬水给匈奴兵看，匈奴以为汉军有天神相助，退兵而去。耿恭的求救文书到达长安后，司徒鲍昱力排众议，陈述利害，于是章帝决定派兵救援耿恭，迎回戊己校尉。耿恭的旧部将范羌率兵2000，雪地行军，历尽艰险，才与耿恭会合。紧接着，他们撤出疏勒城，踏上返归故土的路程，边战边退。兵士饱受饥寒，等到返回玉门关之时，只剩下13人，衣衫褴褛，形容枯槁。
■甘英出使大秦
永元九年（97），西域都护班超派遣副使甘英出使大秦，即罗马帝国的东部地区。甘英抵达条支海滨（今波斯湾），当他准备乘船渡海时，安息西界的船人告诉他航海的艰辛与威胁，“数有死亡者”，甘英踌躇不前，放弃原先的计划，无功而返。即便如此，此行“皆前世所不至，山经所未详，莫不备其风土，传其珍怪焉”，加深了汉人对沿途各地的情况了解，也开阔了汉人的视野。永元十二年（100），一个罗马商人使团到达洛阳，惊动了宫廷。这是中国与欧洲有据可寻的首次交往。范晔的《后汉书》与古罗马推罗城作家马林《地理学导论》都记录了这次神秘的中国之行。桓帝延熹九年（166），大秦王安敦派遣使者从海路辗转来到洛阳，敬献象牙、犀角等礼物，中西方开始了有明确历史纪年的官方交往。
