(2)肾上腺皮质激素首选泼尼松,60mg/(m2·d),连用3~4周,后逐渐减量,每1~2周减量1/4,并改为隔日1次清晨服药,以减少副作用,如治疗3~4周无效,宜停用,改其他疗法。如有效(血小板>50×109/L),可以小量维持,以不出血及无明显副作用为度。
(3)止血、生血药同急性ITP。氨肽素、利血生等常用于慢性ITP。
(4)免疫抑制药应用激素无效的病例可试用,也可用于脾切除无效者。可选用:①长春新碱每次0.03mg/kg,缓慢静滴,每周1次,连用4~6周,后延长间隔时间,逐渐停药;②环磷酰胺2.5~3mg/(kg·d),或硫唑嘌呤2.5mg/(kg·d)口服,一般数月后才见效,疗程可达1年以上;③上述三药联合应用,4周为一疗程。
(5)脾切除病程1年以上,血小板持续<50×109/L,出血较重,激素无效或依赖者,年龄在4岁以上,可考虑切脾,有效率可达65%~85%。
(6)其他治疗如应用达那唑(danazol)等。
(史慧徐伟)
弥散性血管内凝血
弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)为多种病因引起、见于多种疾病过程中的一种病理过程或临床综合征。其主要特点是凝血机制被激活,在微血管内广泛形成血栓,大量消耗血浆凝血因子和血小板,并激活纤维蛋白溶解系统,引起继发性纤溶亢进,导致广泛性出血以及休克、器官栓塞、溶血等临床表现。
DIC按病情急缓可分为急性、亚急性及慢性三型,小儿以急性型较多见,常见于急性重症感染或大手术后,亚急性型可持续数天至数周,可见于急性白血病、恶性肿瘤等,慢性型病程可达数月,可见于巨大血管瘤、系统性红斑狼疮等。
【诊断】
临床表现
(1)具有原发病(或基础病)的临床表现,例如各种病毒、细菌性及其他病原体的严重感染等。
(2)有下列两项以上DIC的临床表现:
①出血:常为首发症状。自皮肤出血点到自发性多部位出血,包括皮肤淤斑、鼻衄、胃肠道、泌尿道出血等,有伤口时常渗血不止。有明显出血症状者多已进入消耗性低凝状态期,至晚期(纤溶亢进期)出血更加重。
②休克:休克、血压下降或微循环障碍不易用原发病来解释。
③栓塞症状:由于各脏器和组织中微循环内广泛形成血栓,引起缺血、缺氧,代谢紊乱,功能障碍。肾脏受累时可出现少尿、血尿、甚至肾功能衰竭;肺脏受累可有呼吸困难、咯血;胃肠道受累可有腹痛、便血;脑栓塞时可出现昏迷、惊厥等。由于微血管内形成无数纤维蛋白索条及网眼,红细胞通过时受到机械损伤而破坏,出现溶血(微血管病性溶血),重者可致贫血,外周血片可见畸形红细胞(>2%)。
④抗凝治疗有效。
(3)实验室检查有下列三项以上异常:
①血小板<100×109/L,或呈进行性下降(肝病DIC时血小板低于50×109/L)。
②血浆纤维蛋白原<15g/L或呈进行性下降(肝病DIC时<1g/L)。
③凝血酶原时间比正常对照延长3s以上,或呈动态性变化,或白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)延长10s以上。
④3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L(肝病DIC时>60mg/L)。
⑤优球蛋白溶解时间缩短(<90min)或纤溶酶原减低。
⑥以下检查有助于早期诊断及疑难、特殊病例的诊断:因子Ⅷ、C减少;ⅦR,Ag增加;Ⅷ,C无;ⅧR,Ag<1。血浆抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)含量及活性降低(正常活动度为80%~120%,含量为180~300mg/L)。血浆纤维蛋白肽A增高(正常<2ng/mL,DIC时可达13~346ng/mL),或纤维蛋白原转换率增速。血浆D-二聚体增高(敏感性高,假阳性率低,诊断意义大)。血小板第4因子(PF4)增高(正常值80±22μg/109血小板)。血浆β血小板球蛋白(β-TG)或血栓氧丙烷A2(TXA2)增高。
【治疗】
1.治疗原发病,去除病因为治疗DIC的根本措施,如原发病不能控制其他治疗难以奏效,此项包括合理应用抗菌药物、抗过敏、抗肿瘤等措施。
2.改善微循环
(1)低分子右旋糖酐可保护受损的血管内皮,减低血小板的黏附和凝聚,减少红细胞的聚集,增加血容量,减低血黏稠度,改善微循环,每次10~15mL/kg,静脉滴注,每天1~2次,或根据病情6~8h1次,DIC晚期禁用,因可加重出血。
(2)适当应用血管扩张药有微动脉痉挛时应用山莨菪碱(654-2),每次0.5~1mg/kg。
(3)纠正酸中毒,改善缺氧状态。
3.阻断血管内凝血的进展
(1)抗血小板凝聚药可选用:
①潘生丁:10mg/(kg·d),加入葡萄糖溶液中静滴或分3次口服。
②阿司匹林:10~20mg/(kg·d),分3次口服。
③低分子右旋糖酐:量如前述。
(2)肝素的应用
①适应证:早期处于高凝状态的病例;有进行性凝血因子及血小板消耗,出血逐渐加重的病例;中、晚期病例可与补充疗法及抗纤溶药合用;用于预防DIC,如用于急性白血病M3型化疗时。
②禁忌证:肺结核咯血、溃疡病出血或新生儿产伤时禁用;有大面积伤口出血者禁用。
③用法、用量:用法有多种,可根据病情选用。一般用量,每次0.5~1mg(1mg≈125u)/kg,溶于5%~10%葡萄糖或生理盐水50~100mL中约于1h内静脉滴入,或必要时溶于20mL液体中静脉缓慢注入,每4~6h1次;小剂量,1~2mg/(kg·d),分2次,隔12h皮下注射1次。此法近年来较多人主张应用,尤其是应用于预防性给药时。
④注意事项:一是应用期间密切观察病情,结合化验结果调整用量;二是每次用药前测试管法凝血时间,以延长15~20min为宜;三是小剂量应用时一般不必做凝血时间监测;四是如用药后出血加重,可给予10%葡萄糖酸钙10mL(稀释2倍)静滴,如无效则用鱼精蛋白中和,用量与最后一次肝素用量相等,一般先用半量,必要时15min后再给半量;五是病情好转、出血停止,凝血酶原时间及纤维蛋白原恢复,即可停用肝素;六是如肝素疗效不满意,须注意原发病是否未控制、酸中毒未纠正以及血浆AT-Ⅲ过低问题。
近年提倡选用低分子量肝素(LMWH),它比一般肝素作用时间长,和AT-Ⅲ亲和力强,受PF4的干扰较轻。
(3)其他抗凝剂国外有应用脉酸脂(FOY)及MD805的报道,对AT-Ⅲ明显降低、应用肝素无效的病例亦有效。由于肝素的抗凝作用须赖正常浓度的AT-Ⅲ,而DIC时AT-Ⅲ下降,故应补充AT-Ⅲ,最好应用浓液制剂(500~1000μ/d,以灭菌蒸馏水溶解后静注)。
4.补充疗法低凝期凝血因子及血小板过低时应相应补充,但须在抗凝治疗的基础上进行。
(1)输新鲜血浆或全血每次10~15mL/kg,必要时输浓缩血小板1~2u/10kg,可提高血小板(40~90)×109/L。
(2)凝血因子制剂如纤维蛋白原、因子Ⅷ制剂等。
5.促纤溶药的应用有明显脏器栓塞症状的病例(如肾衰竭、脑栓塞等)可选用尿激酶、链激酶等。
6.抗纤溶药物的应用仅用于DIC晚期以纤溶亢进为主而致出血的病例,应与肝素合用,或在肝素治疗后应用,DIC早期已有脏器栓塞的病例禁用,常用药有6-氨基己酸、止血环酸、抑肽酶(8万~12万U/次,以后每2h1万U,静点)等。
7.肾上腺皮质激素的应用尚有不同意见。一般认为原发病需用时,血小板明显减少、出血倾向明显时,以及DIC晚期纤溶亢进时,可短期应用。
(史慧徐伟)
急性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病(简称急淋,ALL)为小儿急性白血病中较常见的类型,预后相对较好,有些患儿已经治愈。
【分类分型】
1.细胞形态学分型(FAB分型)
(1)L1型以小原淋巴细胞为主(>75%),核圆形,核仁不明显,核染色质较粗,胞质较少。
(2)L2型大原淋巴细胞较L1多(>25%)(细胞直径大于2个小淋巴细胞直径之和)。核形不规整,可有折迭,核仁大而明显,核染色质疏松,胞质丰富。
(3)L3型以有空泡的大原淋巴细胞为主,细胞大小一致,核染色质呈细点状,核形较规则,核仁1个或多个,明显。胞质常呈蜂窝状,这些和Burkitt淋巴瘤细胞相似。
2.免疫学分型一般分为以下五型:
(1)T淋巴细胞型(T-ALL)具有阳性T淋巴细胞标志,如CD1、CD2、CD3、CD5、CD7、CD8以及TdT等。
(2)早期前B淋巴细胞型(earlypre-B-ALL)又称早期前B1型急淋、HLA-DR及CD19或CyCD22阳性,其他B系标志均阴性。
(3)普通型急淋(c-ALL)又称早期前BⅡ型急淋(earlypre-B-ALLII),CD10阳性,CyIg、SmIg均为阴性,其他B系标志CD19、CyCD22、CD10、CD20及HLA-DR常为阳性。
(4)前B淋巴细胞型(pre-B-ALL)CyIg阳性,SmIg阴性,其他B系标志CD19、CyCD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。
(5)成熟B淋巴细胞型(B-ALL)SmIg阳性,CyIg阴性,其他B系标志CD19、CyCD22、CD10、CD20及HLA-DR常为阳性。
3.细胞遗传学分型与ALL相关的遗传学改变常见的为:T-ALL/t(11;14)、6q;B-ALL/t(8;14)、t(8;22)、6q;pre-B-ALL/t(9;22)、t(1;19);C-ALL/t(9;22)、6q,t/del(12p)等。
4.临床分型各项评分相加,<3分为标危急淋(SR-ALL),≥3分为高危急淋(HR-ALL)。
【化疗】
1.高危急淋化疗
(1)诱导缓解化疗
方案1:VDLP4周
VCR(长春新碱)每次1.5mg/m2,静注,每周1次,共4周。
Pred(泼尼松)60mg/(m2·d),口服,第1~28天。
DNR(柔红霉素)20~30mg/(m2·d),静注,每周1次(第1、8、15、22天),或连用3d(第1~3天)。
L-Asp(左旋门冬酰胺酶)每次6000~10000μ/m2,静注或肌注,于第1~15天内共给10次,或隔日1次共用10次。
方案2:CODP+L-Asp
VCR、Pred同上。
DNR30~40mg/(m2·d),共2d(第1~2天)。
CTX(环磷酰胺)600~1000mg/m2,静注,第1天。
L-Asp剂量同方案1,于第15~28天间共给10次。
诊断时外周血白细胞>100×109/L者先用VP方案1周左右。低增生性白血病或伴明显感染者,亦可先用VP方案l周左右,待好转后再开始正式诱导方案。
(2)巩固治疗(4周)采用CAT方案。
CTX600~1000mg/m2,静注,第1天。
Ara-C(阿糖胞苷)75~100mg/(m2·d),分2次肌注,第1~4天及第8~11天。
6TG(6-硫代鸟嘌呤)或6MP(6-巯基嘌呤)75mg/(m2·d),口服,第1~21天。
(3)髓外白血病预防
①三联鞘注:于诱导治疗期间每周鞘注1次,巩固及早期强化治疗期间各鞘注1次。
②HDMTX-CF(大剂量氨甲蝶呤-四氢叶酸)疗法:于巩固治疗休息1~3周后,血、尿常规及肝、肾功能正常者开始治疗,每10d为一个疗程,共3个疗程。每疗程MTX30g/m2,1/6量(每次不超过500mg)作为突击量在30~60min内快速静脉滴入,余量于12~24h内均匀滴入。于突击量MTX滴入后,行三联鞘注1次,滴注MTX开始后第25~36小时(即输完后12h)用四氢叶酸解救,首剂60mg/m2,以后24mg/m2,每12h1次,共6~8次。治疗前后3d口服碳酸氢钠1g,每日3次,必要时治疗当天给5%碳酸氢钠3~5mL/kg静点,使尿pH>7。用HDMTX当天及后3d需水化治疗[2000~3000mL/(m2·d)]。HDMTX治疗期间同步用VP方案。
③颅脑放疗:用于3岁以上患儿。于完全缓解(CR)后6个月开始,总剂量18Gy,分15次于3周内完成,同时每周鞘注1次。放疗期间口服6TG(或6MP)和MTX,或用VP方案。
(4)早期强化治疗(4周)
强化方案1:用VDLP4周或VDLP2周,然后继用VM-26(鬼臼噻吩甙)+Ara-C2周。具体用法为VM-26160mg/m2加10%葡萄糖溶液500mL/m2,静脉滴注4h,继给Ara-C200~300mg/m2,静滴1h,每周1~2次。
强化方案2:COAP二疗程,VP同上,CTX600~800mg/m2,静注第1天;Ara-C100mg/(m2·d),分2次肌注,第1~7天。待血象恢复后再用第2疗程。
(5)维持及加强治疗
①维持用药:6TG(或6MP)75mg/(m2·d),持续口服,MTX每次20~40mg/m2,静注或口服,每周1次,连用4周休息1周,再用4周休息1周,如此反复维持,遇强化治疗时暂停。
②加强治疗:每隔10~12周用COAP强化一疗程,或用VCP2周。
③加强强化治疗:维持治疗期间每年第6个月用VDP+VP-16(鬼臼乙叉甙)一疗程[VP同前,DNR20~30mg/(m2·d),静注,连用2~3d,VP-16100~150mg/(m2·d),静注,连用2~3d]。每年第12个月用VM-26或VP-16+Ara-C一疗程(同早期强化方案)。注意DNR积累量不超过360~450mg/m2。
④维持治疗期间三联鞘注,每3个月1次。
⑤总疗程:维持治疗至持续完全缓解(CCR)3.5~4年可停药观察。
2.标危急淋化疗
(1)诱导缓解方案同高危急淋。
(2)巩固治疗方案同高危急淋。
(3)髓外白血病预防三联鞘注及HDMTX-CF疗法同高危急淋;对标危急淋可不用颅脑放疗,而采用定期重复HDMTX-CF疗法。如有条件,也可酌情行颅脑放疗,总剂量18Gy。
(4)早期强化治疗同高危急淋。
(5)维持治疗6TG、MTX用法同高危急淋。每4周用VP加强1周或每隔10周用VCP或VDP加强2周。未做颅脑放疗者每半年重复HDMTX-CF疗法1~2次,已行颅脑放疗者每半年用COAP方案强化1次,总疗程维持CCR3~3.5年,然后停药观察。
(史慧徐伟)
急性非淋巴细胞白血病
急性非淋巴细胞白血病(简称急非淋,ANLL)为除急淋以外多种急性白血病的总称,此类白血病在小儿比急淋少见,预后也相对较差。
【分类分型】
1.细胞形态学分型(FAB分型)
(1)原粒细胞白血病未分化型(M1)骨髓中原粒细胞≥90,早幼粒细胞很少,中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。
(2)原粒细胞白血病部分分化型(M2)又分为:①M2a:原粒细胞30%~90%,单核细胞<20%,早幼粒细胞以下阶段>10%;②M2b:骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多,以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁,有明显核浆发育不平衡)>30%。