公元220年，曹操病逝，曹丕代汉称帝，建立魏国。孙权为了避免腹背受敌，派使者向曹丕称臣。曹丕封孙权为吴王。
孙权不断向曹丕遣使纳贡，恭行臣子之礼。曹丕没有出兵伐吴，孙权于是全力对付刘备，在夷陵之战中击败了七十五万蜀军的进攻。
吴蜀联盟彻底决裂，曹丕为加强对东吴的控制，要求孙权把儿子孙登送到魏国当人质。孙权推说孙登年幼，拒绝送入魏国。
222秋，曹丕以孙权不送子当人质为由，派军攻打洞口、濡须和南郡。孙权急忙率军抵挡曹军。此时，孙权主动派太中大夫郑泉去白帝城向刘备求和。刘备惨败以后知道荆州无法夺回，同时担心魏国灭掉东吴以后，于蜀汉不利，点头同意。从此，吴蜀重新建立联盟，双方信使往来频繁。
曹丕亲率大军在广陵一带准备攻打东吴。孙权召集文臣武将商议对策，徐盛对孙权说，在长江南岸多树木桩，围芦苇，涂泥灰，建造疑城，欺骗魏军，使之不敢渡江。孙权命令东吴军民连夜动工。一夜之间，长江南岸出现无数城楼，竟有几百里，远远望去真假难辨。吴军在江边停放大量舰船，多树旗帜，虚张声势。
曹丕看到江上战舰密布，江边城楼连绵，叹："江东不会轻易夺到的。"不久，曹丕撤军了。
223年，群臣劝孙权即皇帝位。孙权说："我也想早一天当皇帝，只是怕过早称帝，会遭到魏国的征讨。魏蜀若一同进兵，我们岂不危险？请你们体谅我的本意。"
229年，吴蜀联盟关系融洽，吴国统治稳固，孙权建立吴国，即皇帝位，改元黄龙。孙权即吴大帝。
由于孙权爱才如命，使东吴贤臣如林，猛将如云，安保江东几十年统治。
孙权从善如流，对正确的进谏，均予采纳。但是，孙权晚年时开始猜忌群臣，信用奸佞，与年轻时简直就像两个人。
223年，辽东的公孙渊忽然向东吴上表称臣。孙权为此大赦天下，并派太常张弥、执金吾许晏、将军贺达等为使，将兵万人，携金银珠宝，授公孙渊为燕王。张昭、顾雍等人极力劝谏，认为公孙渊是小人，不应对他恩宠。
张昭不停地劝谏，孙权拒不接受，仍然派张弥、许晏等前去辽东。张昭遂称病不朝。孙权大怒，命人用土把张昭家门堵住。张昭从里面用土封住，从此不出门。
后来，公孙渊杀了吴国使臣，重新投靠曹魏。孙权听说后，迁怒于公孙渊，说："我已经60岁了。近来却为鼠辈所欺，真让人生气！若不斩了鼠子的头，还有什么颜面当皇帝？"幸亏群臣谏止。
由于猜忌心越来越重，孙权专门设置校事、察战两职，监视文武百官。吕壹是中书校事，诬陷大臣，网罗罪名，使大臣之间互相争斗，施与大刑。孙权十分宠信吕壹，丞相顾雍无辜遭到软禁。
太子孙亮多次劝谏，孙权从来都不听。陆逊见吕壹窃取大权，与太常等人经常痛哭流涕。骠骑将军步骘上书，揭露吕壹的罪行，求孙权重任顾雍、陆逊等忠臣，孙权却不听。
吕壹陷害左将军朱据，事情败露后被杀，但校事等官仍然设置。
251年冬十一月，孙权去南郊祭拜天地，回宫后，就得了病。十二月，孙权把大将军诸葛恪传回，拜为太子太傅，安排后事。
252年夏四月，孙权病逝，时年71岁。太子孙亮即位，谥孙权为"大皇帝"。
汉献帝刘协是个傀儡皇帝，自登基以后，流离迁徙，多灾多难，一直是各派割据势力争夺的棋子。最后，汉献帝落入曹操手中，境遇才有所改善，但仍然受制于曹操。曹操死后，其子曹丕胁迫汉献帝让出皇位，汉朝从此灭亡。
