1501年9月3日，终于有了结果，但是，结果却令哥伦布心冷，因为国王已决定任命堂尼科拉斯·德·奥万多为印度诸岛及陆地（比森特·亚涅斯·平松和阿隆索·德·奥赫达所辖陆地除外）的总督和法官。不过，国王没有授予奥万多为副王和海洋统帅，使哥伦布略感宽慰。他所获得的是，双王命波巴迪拉对统帅的财产作一清算，让哥伦布派一位代理人到奥万多船队里去收集从贸易和采金得来的应归于他的收益。统帅这次选的人非常英明，他的代理人是原巴萨市市长阿隆索·桑切斯·德·卡瓦哈尔，此人能力强，使统帅富裕终生。
1502年2月13日，从哥伦布头上摘走总督王冠的奥万多率一支庞大的船队从加的斯港开航，船队拥有35艘载重150吨的帆船，24艘轻快帆船和一艘普通船只，共有2500人参加了这次航行。奥万多的西航，打碎了哥伦布心中的希望，因为丢掉了总督，就意味着失去了荣誉，他的耻辱达到了顶点。现在，他必须重新作出决定，选择自己的生活方式，是激流勇退、养尊处优，还是中流激水、勇往直前？哥伦布心中十分矛盾和痛苦，他似乎失去了对此作出最后抉择的信心。
在天堂门口
于是，统帅又一次把航行报告明白无误地寄给了双王。尽管双王出尔反尔，但哥伦布不能这样，他必须用百倍的忠诚来取得双王的信任和支持。他的忠诚正直、有福不享而甘愿受苦受难的性格使双王哭笑不得，以致于笑骂他老糊涂了。然而，双王知道，要摆脱这样一个富有正义感、纠缠不休而固执的恳求者的办法是只好同意。
1502年3月14日，双王批准了哥伦布的第四次，也是最后一次西航。令统帅欣慰的是，他的特权不但重新得到了保护，而且他的后嗣也可继承享受，不受侵犯。双王批给了他10000金比索，用于装备船队及添置他所需要的枪炮弹药的费用，并希望他尽快“遗”往西方，双王用“遗”这个粗俗的字眼，让他赶快离开，实在是因为哥伦布纠缠不休，令双王既喜欢又不耐烦他的固执和老朽。此外，双王还希望哥伦布注意金、银、珠宝香料；不许买卖奴隶；找到通往印度的海峡。双王还附了一封给巴斯科·达·伽马的介绍信，希望他俩在航路上相逢，若不能环球一周，在返航时可造访伊斯帕尼奥拉岛等等。这一切都会使统帅心花怒放，因为，他的特权已被确认，航海计划已被批准。欣喜之余，他把特权书抄写了4遍，分别托人收藏，足见他对此有多么珍惜和重视。他在一份新遗嘱中，对阿特丽丝·恩里克思·德·哈腊纳的生计给予了安顿，而他自己将带着小儿子费迪南德，进行他称之为“高级的航海”，因为这次航海是收益最小、最危险同时也是付出最多的、最昂贵的一次贵族之旅。
得到女王同意后，国王就开始挑选能够平息殖民地暴乱、压制住法兰西斯恶势力的人选，去担任新领地的总督。最后，他任命了一个叫尼古拉斯的将军。不久，尼古拉斯就出发前往伊莉莎白城了。消息传到正在盼望国王下令的哥伦布耳边，他实在想不明白，国王为什么出尔反尔，不守诺言。自己受苦受难，一心想博得国王的信任，可现在等来的却是这样的结局。可是国王命令已下，无法逆转，哥伦布也只好默默忍受。
一连串的打击和失望，使哥伦布的精神坏到极点，整日郁郁寡欢，闷闷不乐。再加上长年海上漂泊的风吹日晒，身体在逐渐地衰弱。年仅49岁的哥伦布头发已经花白，身体也如风烛残年的老人一般。
虽然体力不如从前，但哥伦布勇于冒险、克服困难的精神仍然不减当年。而且，他那渴望再次远航探险的雄心反而更加强烈了。
哥伦布始终以无比坚定的信心，相信总有一天，他会克服一切困难，再次到大海上一展雄姿，开拓一片崭新的天地，把基督教的精神传播到全世界的各个角落。
他满怀发现更多新陆地的雄心壮志，苦苦寻找着能够再出大海探险的机会。他一直默默地为下一次的航海做各种筹备。
不久，这个机会果然来到了。1448年，有一个振奋人心的消息传遍了整个欧洲。葡萄牙航海家巴斯克达，发现了一条绕过非洲南端好望角到达印度的新航线，而且还从印度带回了许多的珍奇物产。
这个消息对于最早派船队出海探险的西班牙来说，无疑是个强烈的刺激。虽然哥伦布早就发现了许多新陆地，但并没有给西班牙带来显著的利益。而巴斯克达的新航线一经发现，就会给葡萄牙带来源源不断的财富。哥伦布决定力谏国王和女王让他再次率船出海。
7月末，门德斯租用的一条船来到，哥伦布和余下的人上了船。返回圣多明各的航行由于逆风逆流漫长而又艰难，一直到8月13日才到达目的地。奥万多表面上十分热情地欢迎哥伦布，但也只是场面上应付，他并没有为帮助他们做任何实实在在的事情。
此次航行是最艰难困苦的一次，被围在牙买加共一年零五天。哥伦布付出了沉重的代价，他的健康被彻底损坏了，免疫能力完全丧失。痛风病迫使他长期卧床，双眼红肿，视力几近于零。
哥伦布的第四次西航也是有成绩的，除了带回许多有关新大陆的信息外，还发现了一批新的岛屿，带回了大量的黄金。1504年11月7日，哥伦布历尽千辛万苦回到西班牙，在瓜达尔基维尔河口桑鲁卡尔德巴拉梅达港上了岸。在这里没有什么人迎接他，人们似乎已经把他忘记了，朝廷的人对他一再不能兑现许下的诺言感到厌烦。他的身体状况已经十分糟糕，由于伤痛的折磨，走动都非常困难，只能让人抬上驮轿，送往塞维利亚他的住所休养。他无法北上去晋见国王和王后，但盼望着国王和王后赐见，听取他的报告，这是远航归来的每一位船长应该受到的起码的礼遇。但宫廷迟迟没有传见的消息。对他十分不利的另一件事是一贯对他持同情态度的王后伊莎贝拉此时也卧病在床。哥伦布返回西班牙后不过十几天，11月26日伊莎贝拉便与世长辞。哥伦布本来希望伊莎贝拉王后能在她的遗嘱中“恢复他对印度群岛的所有权”，时间仓促，现在也没有指望了。这对他的精神和身体都是一个极其沉重的打击。他只好给他在宫廷禁卫军中任职的长子迭戈写信，要他在费迪南国王身边的人中寻求帮助。他决心要得到1492年他与西班牙君主达成的协议中规定他应得的利益和荣誉。迭戈是一个有责任心的人，而且作为继承人，事关他的切身利益，他确实是尽心尽力，但仍然没有什么结果。哥伦布又派他的弟弟巴托罗缪、儿子费南多和他的代理人卡瓦哈前往当时设在塞哥维亚的朝廷交涉，都没有什么进展。
1505年5月，哥伦布奉召北上塞哥维亚，得到费迪南国王的接见。国王对他仍然是那么优礼相加。他的长子迭戈已经被任命为国王的侍卫官。他的次子费南多此次从新大陆返航归来也被授予宫廷侍卫的职务，而且领得了参加第四次远航期间的全部薪饷。哥伦布要求国王恢复“我的尊严的源泉，我对印度群岛的统治和占有”。国王对他理解，但却不愿作出任何承诺，国王对他在第一次远航以后被授予的权益的解释上与他存在严重分歧。的确，如果完全按照协议执行，哥伦布将会成为当时世界上最富有的人。国王为了与哥伦布达成一致，曾经允诺如果哥伦布放弃他的种种要求，在莱昂省赐给他一块封地作为补偿，被哥伦布拒绝。国王把有关哥伦布的事务委托给塞维利亚大主教德萨全权处理。国王对他的态度与王后显然判若两人。德萨要对国王负责，他也没有权力重新任命这位雄心不减当年的海洋统帅为印度群岛的总督。德萨决定，关于海洋统帅的财产和年金，由律师来办，不必交给政府。这样一来，哥伦布的要求只能诉诸于法律程序。
哥伦布的晚年一直是在为争取对他的荣誉和利益的认可的艰苦斗争中度过的。王室仍然不停地从一地迁徙到另一地，先是萨拉曼卡，后是巴利阿多利德。哥伦布只能拖着病残的身躯紧紧跟随。他在给国王的信中抱怨说：“这就是我的命运。在20年的服务中，我经历了这么多的磨难和危险，而我的收益为零。”“我尽了我的一切努力，剩下的只有仰仗上帝了，上帝总是在我需要的时候伸出援助之手。”
1505年间，哥伦布不顾病痛，跟随朝廷先迁至萨拉曼卡，后又迁到巴利阿多利德，这时的哥伦布生命垂危，伴随着他的请求正奄奄一息，但是，上帝似乎又亮起了希望之光。按照女王伊莎贝拉的遗愿，她的女儿胡安娜公主和她的丈夫奥地利大公爵应该坐上卡斯蒂利亚王国的宝座。费迪南这个老狐狸打算娶法王路易十二的18岁侄女为王后，将来生个儿子来继承卡斯蒂利亚王位。1506年4月，胡安娜公主夫妇抵达科鲁尼亚，继承了王位，粉碎了费迪南的阴谋，由于统帅自己有病在身不能前去，他就派巴托罗缪去请求这位新女王答应哥伦布应得到的一切，因为她毕竟是老女王的女儿。
此时，统帅正如一盏快要耗尽了油的灯一样，疾病加剧使他处于弥留之际。1506年5月19日，哥伦布批准了他的最后遗嘱和遗书，命堂迭戈为他的财产和权利的继承人，偿还掉父亲的旧债和自己在******及里斯本的道义债务；捐款在伊斯帕尼奥拉岛兴建一座教堂，在教堂里举行弥撒使他的灵魂永远安息；拨一笔偿债基金用以收复耶路撒冷圣墓；使所有直系亲属包括继配阿特丽丝·恩里克思·德·哈腊纳蒙受他的仁慈福荫等等。
5月20日，耶稣升天节的前夜，哥伦布与世长辞。
