”这样一来，孙权的思想正好进入了诸葛亮布设的圈套之中。至此，诸葛亮便开始大肆宣传抗曹的大义。他对孙权道：“田横，齐国的一个壮士罢了，尚守义不屈，何况刘公乃皇室后裔，英才盖世，众人景仰，如江河之归大海，若真的大事不成，这是天意，岂能屈从于曹贼之下？”一席话有意无意中把孙权又一次摆在了田横、刘备之下，这无疑进一步激怒了孙权，他哪能让人小视自己，于是断言说：“我不能举全吴之地、10万之众受制于人！我的决心定了，难道除了刘公之外没人能抵挡曹操？”正在这时，东吴接到了曹操盛气凌人的挑战书，信上写道：“我奉天子之命讨伐罪臣，大军南下，刘琮投降。现在我提水步军80万，正要和将军会猎东吴。”战书明显出威慑之意，这进一步使孙权痛下决心，决定与曹军决一死战。他看罢战书，弃之于地，拔剑砍掉案几一角，说道：“谁敢再提投降，有如此几！”至此，诸葛亮游说东吴已基本成功。为了进一步解除孙权对刘备实力的怀疑，他帮孙权分析了当时的形势，认为曹军远道而来，疲惫不堪，且北方士卒又不习水性，而刘备现还屯有陆、水精兵万余人，加上屯兵江夏的刘表的长子刘琦也有士卒不下万人，如果东吴能派一员猛将统兵数万出击，与刘公同心协力，定能打败曹操，使之北退，那么，三分天下的局面便形成了。
孙权依诸葛亮之言，立即调拨3万精兵，由周瑜和老将程普分别担任左右都督，鲁肃为参军校尉，同诸葛亮一起前往樊口与刘备军队会合抗曹。诸葛亮凭其智慧和口才一下为刘备争取了东吴10万之众，并带回东吴3万精兵，这为扭转当时整个中国局势起到了关键作用。随后孙刘联军采用火攻之计于赤壁（今湖北蒲圻西北）大败曹军，号称几十万大军的曹操仅带20余骑从华容道（今湖北监利东北）逃脱。赤壁大战之后，周瑜从曹军手中夺回了江陵，刘备与诸葛亮则带兵南下，夺得荆州南部的江南四郡，并在刘琦病死后领荆州牧，屯兵公安（今湖北公安县）。后刘备与诸葛亮为实现“隆中对”中的第一步战略目标，进一步向孙权借用荆州江北各郡，从而将其军队从公安移驻到江陵。至此，刘备才真正有了一个栖身之所，赤壁之战后，魏、蜀、吴三国鼎立的局面才开始形成。
西取益州安邦定国按诸葛亮在隆中构拟的三分天下的宏图，刘备何只满足于借栖荆州呢？西取益州，才是他最后的归宿？益州之地，地广物丰，它包括今四川及云南、贵州等省的部分地区，占据益州，刘备才能真正站稳脚跟。
建安十六年（公元211年），一个天赐良机竟然落到刘备和诸葛亮手里。这一年，领益州牧的刘璋听说曹操将要征伐当时占据汉中（今陕西西南）的张鲁，心里很紧张：汉中一失，益州也就很危险了。这时，他手下的两员大将张松和法正就劝他道：不如将占据荆州的刘备请来攻打张鲁，占领汉中。刘璋是一个见识浅薄、懦弱无能的人，对待事物只能观其表而不通透其里。刘备在东汉末年的历史舞台上可谓一个风云人物，在天时、地利、人和三要素中，他早已占了两项，即天时和人和。东汉末年，天下大乱，这恰好给了刘备施展其抱负的历史舞台，此为天时；赤壁之战后，刘备手下已拥有一大批文臣武将，且皆刘备的患难兄弟，如诸葛亮、关羽、张飞、赵云等，此人和也。这样，他欲成霸王之业，所缺少的正是地利一项。恰在此时，刘璋却主动要求刘备进川，这无异于拱手送给刘备一个天府之国，补其地利。
刘璋此举正所谓是“引狼入室、自取灭亡”。当他派法正前往荆州去请刘备时，诸葛亮闻知大喜过望，即刻促使刘备与谋士庞统先领万人大军入蜀，名曰援助刘璋，实则待机而动。刘备率军一到涪城（今四川绵阳）即受到刘璋的亲自迎接。这时刘备面临两种选择：一是听取刘璋手下张松、法正的建议，立即突袭刘璋，取而代之；二是应刘璋之请，北上出击张鲁。由于两种选择对刘备都不利，因此他两者都未实行。他始终按诸葛亮的意图行事，先按兵不动，以观其变。他把军队驻扎于葭萌关（今四川广元）一带，边观察边做一些笼络人心的事情。第二年，即公元212年，远在蜀地的刘备听说曹操又出兵进攻孙权，便欲东归救吴。刘备在赤壁之战后就已与孙权缔结了姻亲（孙权将自己的亲妹妹嫁给了刘备），由此结成了孙刘联盟。刘备急欲增援孙权并向刘璋借兵，没想到刘璋竟不允，这使刘备非常难堪。正在刘备欲去欲留之际，突然时局发生了变故，原来张松暗通刘备之事被其哥哥张肃知道了，于是张肃向刘璋告发了此事。随即，张松被杀，刘璋与刘备的关系骤然恶化起来。事已至此，刘备也就不必再隐瞒了，迫于形势，刘备就正式开始了夺取益州的军事行动。论实力，刘璋不是刘备的对手，不久，刘璋的大多数将领都投降了刘备。然而，天有不测风云，在攻打雒城（今四川广汉北）的战斗中，刘备的主要谋士庞统不幸阵亡，这使刘备顿感实力不济。为此，刘备遣人回荆州急调诸葛亮、张飞、赵云等率部入蜀，让关羽留守荆州。诸葛亮见时机已到，马上统率大部军队入川，协助刘备迅速攻下雒城，于建安十九年（公元214年）夏拥重兵直逼成都城下。
围城数十日后，刘璋迫于形势只得开城投降了。刘备占据益州后，自称益州牧，诸葛亮被拜为军师将军，兼益州太守。至此，诸葛亮在“隆中对”中提出的“跨有荆、益”的目标终于实现了，三国鼎立中的蜀汉国的雏形直到此时才真正显现出来。
益州乃中国西南部地区，地域虽广，但山高谷深，交通不便，从春秋战国至秦汉以来，这个地区在经济上较之中原地区来说，一直要落后一些，尤其在它的南部，居住着大量的少数民族，跟中原的联系很少，其经济也就更不发达了。因此，治理益州，发展经济，成为诸葛亮巩固刘备取得的新政权的首要任务。在这方面，诸葛亮充分发挥出了他的治国安邦之才。
作为刘备的军师，刘备的所有治国之策实际上都出自诸葛亮之手。刘备对诸葛亮非常尊重，可说是言听计从，从不乱予否定。故此，诸葛亮对刘备也就忠心辅佐，至死报答刘备的信任和知遇之恩。夺取益州后，诸葛亮励行法治，帮助刘备整顿长期以来益州地区混乱、松弛的社会秩序。诸葛亮执法严明，赏罚分明，“无恶不惩，无善不显”，在他的治理下，益州社会秩序明显好转。史书上记载说，经诸葛亮的治理经营，益州之地变成了一块“吏不容奸，人怀自厉，道不拾遗，强不凌弱”的好地方，整个社会“风化肃然”。对此，诸葛亮曾遭到一些人的反对，如曾帮刘备夺取了益州的刘璋旧部法正即对法治不满。他对诸葛亮说：“从汉高祖入关，也不过约法三章而已，刘公刚占有益州，对百姓没有什么恩德；再说，你们都是外来人，按主客关系来说，也应把政令放得宽一些，使大家安心。”法正提到刘邦当年推翻暴秦后把秦王朝的一切政令全废了，只宣布了三条法令：杀人者死，伤人者刑，盗窃者抵罪。刘邦的“约法三章”在秦王朝多年暴政后的确是对老百姓的一种解放，那么，这种历史的经验是否只能不变地搬用呢？对此，诸葛亮分析得十分透彻，对法正晓之以理。他说：当年秦王朝无道，用严酷法令压迫广大人民，老百姓怨声载道，那么刘邦的约法三章当然正得其时。然而现在的情况恰好相反，刘璋治益，一直法令松弛，致使很多豪强放纵不法，因此严肃法纪，整顿秩序，这才是现在治国所需要的。彼时的放松和此时的从严，是实际需要使然。
诸葛亮借古而不食古，治国有法，安邦有道，由此可见一斑。
建安二十年，即公元215年，曹操西进消灭了西北的马超、韩遂，随即便乘胜进军陕南汉中，迫使割据汉中的张鲁投降了。这样一来，刚站稳脚跟的刘备又感到了曹操的威胁。占据汉中后，曹操出于对整个战局的考虑，没有再进一步南下入蜀，只派大将夏侯渊等把守汉中这块重要的前沿阵地。但刘备却深知唇亡齿寒之理，不夺回汉中，益州将难以安定。
为此，建安二十二年（公元217年）底，他听取了法正的意见，乘曹操已回中原之机，他亲统大军进兵汉中，让诸葛亮留守益州，及时给前线补充粮饷和兵员。当年汉中王刘邦出关中时，萧何即留守汉中，掌握着整个后方的军需供应，从而保证了刘邦军事上的胜利。几百年后，刘备也学汉高祖那样，将自己最信得过的人留在后方作后盾，以保证军事上的成功。事实证明，诸葛亮镇守后方调拨物资兵力、及时支援前线的能力的确不亚于当年的萧何。当刘备与夏侯渊激战于汉中并相持不下时，是诸葛亮及时从益州补充了大批兵员，终于使刘备大败曹军，杀其猛将夏侯渊，占领了汉中。公元218年5月，曹军被迫退回关中。次年，在诸葛亮等文武百官的拥立下，刘备被推为汉中王，圆了仿汉高祖称汉中王之梦。建安二十五年（公元220年），曹操病逝，其子曹丕即位魏王，并于该年10月代汉称帝，改国号为“魏”，改元“黄初”。曹丕废汉献帝而自立为皇帝，此举使身处益州的刘备和广大官兵万分震怒。他们认为只有刘备具有汉家宗室血统，有资格继承王位，如今曹丕竟自立为帝，那刘备更应称帝才是。由此，诸葛亮等文武百官共同上书，请求刘备称帝。最后，刘备以“天命不可以不答，祖业不可以久替，四海不可以无主”为由，也于公元221年在成都称帝，即皇帝位，国号仍为“汉”（史称“蜀汉”），改元“章武”，立长子刘禅为太子，拜诸葛亮为丞相，总理国务大事。从此，三国之中已有魏、蜀两家称帝。诸葛亮作为蜀汉国的开国丞相，挑起了定国安邦的历史重任。
南征北伐忠义两全刘备称帝后，第一件大事就是在当年7月统军10万出川东进，向东吴雪仇。刘备如此大动干戈是有原因的。这是因为，刘备称帝前不久，东吴趁镇守荆州的关羽出兵襄樊、大败曹军之机，单方面破坏了孙刘联盟，偷袭并占据了荆州，将返军回救的关羽围困于麦城（今湖北当阳东南），最后将其杀害了。关羽一向与刘备情同手足，关羽之死使刘备万分悲痛，一心要为关羽报仇。当时，蜀汉有很多人都曾劝阻刘备不宜向东吴用兵，但刘备不听，一意孤行。就在刘备调遣人马准备出川东进时，又传来另一个使他痛不欲生的消息，即他的另一员猛将张飞被其部下张达所杀，该叛将杀死张飞后投奔了东吴。这一来可说是火上浇油，使刘备更是怒火中烧，决心向东吴讨还血债。这次东进是刘备一生中的最后一仗，也是败得最惨的一仗。当他领兵进抵亭（今湖北宜都）后，竟在沿江谷地700里的范围内相继安营扎寨。这种长龙式的安营法明显犯了兵家之大忌，是很容易被敌方截断而围歼的。结果，东吴大将陆逊果然瞅准弱点，采用火攻，火烧蜀军联营。刘备大败，几乎全军覆没，连夜逃到白帝城（今四川奉节）。失败的痛苦和不悦，使刘备不久即病倒了，而且病情一天天加重。公元223年，自知不久于人世的刘备将丞相诸葛亮召至白帝城，把传位刘禅的遗诏给诸葛亮看，含泪托孤道：“君的才干比曹丕高出十倍，定能把国家治理好。若嗣子还可以辅佐，就辅佐他一下；若他不才，你就取而代之！”诸葛亮听罢也哭了，对刘备说：“臣怎敢不尽心竭力，忠贞报国，死而后已！”同年4月，刘备病逝于白帝城的永安宫，17岁的刘禅即位，改元“建兴”，并封诸葛亮为武乡侯，以丞相兼益州牧。
刘备病逝，刘禅年纪尚小，蜀汉国政大事一下全落到了诸葛亮的身上。此时，诸葛亮已有43岁，他从南阳一布衣成为蜀汉国的丞相和实际统治者，深感身上担子的沉重，日日勤政，不敢有丝毫懈怠。亭兵败，对蜀汉国来说是一个沉重的打击。鉴于此，诸葛亮决定闭关息民，调整经济，发展生产。经过一段时间的调整治理，蜀汉国势又开始发展强大起来。
