第一节 星形胶质细胞瘤
根据WHO中枢神经系统分类方法，星形胶质细胞瘤主要包括星形胶质细胞瘤、恶性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤。临床上将恶性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤统称为恶性角质瘤。国外报道恶性角质瘤在原发性脑瘤中占35%～45%，胶质母细胞瘤占恶性角质瘤的85%。国内资料报道星形胶质细胞瘤在神经上皮性肿瘤中最常见，占47%，占颅内肿瘤13%～26%，占胶质瘤21.2%～51.6%。国外资料报道儿童恶性星形细胞瘤发病率占儿童中枢神经系统肿瘤的10%～15%，低度恶性星形细胞瘤占35%～45%。
一、发病机制
一般认为，单细胞内多个基因异常不断累加的结果导致了单克隆肿瘤细胞的产生，并由此不断分裂，逐渐形成肿瘤。在肿瘤增殖过程中，发生了更多的基因突变，因而肿瘤的表型不同（不同级别胶质瘤），或者同一个肿瘤内不同部位显示出遗传差异。部分肿瘤细胞可能进展成为更具侵蚀特性的细胞，随着肿瘤不断增殖，这些具有侵蚀特性的细胞早已浸润生长至远处正常组织中。这种观点常用以解释目前外科无法治愈胶质瘤的现状。然而关于胶质瘤浸润性生长的观点也存在争议，因为通过现有的染色方法，尚无法将远离肿瘤处的瘤细胞鉴定出来，也无法把肿瘤细胞和非肿瘤性胶质细胞反应性改变鉴别开。目前可信的证据是在大体肿瘤边界外10～20mm内发现了肿瘤细胞的浸润。到底是所有的胶质瘤都能浸润至全脑还是只有小部分具有这种特性，还有待于进一步实验阐明。胶质瘤能够发生在中枢神经系统的各个部位，但是除了10%的弥漫性侵袭的胶质瘤表现为整个中枢神经系统的受累，其余的胶质瘤难以越过自己的“领界”到邻近的部位，而且复发的部位限制在原发位置的1～2cm以内。这些发现提示我们对于非浸润或浸润早期的胶质瘤，也许可以通过扩大切除的方法得到治愈。
二、临床表现及诊断
（1）占位效应，恶性星形细胞瘤头痛明显，低度恶性者表现较轻，如肿瘤伴有坏死出血或囊变则症状加剧，出现呕吐和视神经盘水肿。
（2）局部功能障碍，根据肿瘤所在部位不同而引起相应局部神经功能障碍表现。
（3）癫痫，低度恶性者多以精神运动性发作为主。
（4）CT、MRI低度恶性者，表现为CT低密度，强化不明显，边缘清晰，水肿轻。恶性星形细胞瘤占位征象明显，病灶表现为不均匀增强，MRI显示病变范围要大于CT且更清楚，并可发现CT不易发现的病灶，瘤内可见坏死、出血和囊变，边缘不规则，可见肿瘤沿白质扩展并经胼胝体扩展到对侧大脑半球，呈蝴蝶状。
三、综合治疗原则
1.外科治疗
（1）手术的目的是尽可能清除全部肿瘤细胞，同时不造成新的神经功能损害。就手术技术而言，切除肿瘤的同时重视保护肿瘤周围正常脑组织和远端脑组织的血供是极为重要的，这需要显微外科器械、辅助设备与术者精湛技术的完美结合。Yasargil认为要将胶质瘤整体切除的技术难度甚至高于动脉瘤夹闭。传统的手术切除技术是从肿瘤内部开始逐渐切除减压，直至显露出视觉与触觉上正常的脑组织为止。以这种方法来判断肿瘤的全切既困难也不可靠，现在更倾向于使用影像学的证据。通常认为CT与T2加权MRI的增强信号区域是连续的肿瘤细胞，其中无正常神经组织混杂；一般的手术以切除这些增强灶为主要目标。增强病灶周围在CT上表现为低密度，在T2加权MRI上表现为高信号，通常认为这里是浸润的肿瘤细胞和正常神经组织的混杂区域；扩大切除手术应增加这个区域作为切除的目标。
现代三维磁共振技术可以把肿瘤的位置精确定位到特定的脑回、传导束或神经核。影像导航手术可以根据术前影像学数据决定肿瘤的切除范围，导航装备已经逐渐成为神经外科手术室使用率最高的标准装备。功能磁共振（fMRI）与磁共振弥散张量成像（Diffusion-tensor，MRI）的数据可以导入导航系统，该技术有助于在术中避免功能区不必要的损伤。事实上仅根据术前影像学数据操作会遇到术中脑移位的影响而丧失导航的精确性，术中影像学（包括超声、CT、MRI）的应用可以有效避免这种偏差。第二种方案是开颅术中唤醒病人，然后在脑皮质局部安置刺激电极干扰特定区域脑细胞的活性，如果该区域脑细胞活性抑制后，不会引起病人神经功能缺失，则该区域可以在手术中安全切除。以上这些技术都被证明可安全、有效地扩大手术切除的范围，但缺点是价格昂贵不易推广。第三种方案称荧光导航手术，在术前给予5-氨基乙酰丙酸。这种亚铁血红素前体被胶质瘤细胞吸收，转换成荧光原卟啉Ⅸ，在特定条件下可以在手术显微镜中显示，起到术中肿瘤细胞示踪的作用。采用这种方案的随机对照试验已经进入Ⅲ期阶段，27例患者的中期评估初步显示采用该方案组病人的生存时间延长了1.8个月。最终结论的发表也许会结束扩大切除是否有效的世纪争论。
（2）低级别星形胶质细胞瘤的手术治疗，WHO定义的低级别胶质瘤为Ⅰ、Ⅱ级胶质瘤。Bauman等对145例患者进行了长期随访，平均无进展生存时间为61个月（95%CI，53～77个月），平均生存时间为118个月（95%CI，93～129个月）。生存时间为5～10年，5%～50%可＞10年。尽管恶性程度较低，但是低级别胶质瘤的生物学行为仍无法视为良性，大部分诊断该病的患者最终仍将因肿瘤复发而死亡。低级别胶质瘤在发病率上少于高级别胶质瘤，发病年龄更好发于青年人。与高级别胶质瘤更易累及小脑、脑干、脊髓相比，低级胶质瘤对岛叶和运动前区的累及更常见。80%的初发症状都是癫痫。首选外科手术治疗。立体定向活检术更安全，但是如果遇到异质性的肿瘤，就容易误诊。外科手术可以迅速减压、缓解症状、改善生活质量、减少糖皮质激素使用，手术效果优于高级别胶质瘤。实际上手术的结果常常发现，那些在影像学上看似低级别胶质瘤的病变最终有30%病理诊断为更高级别恶性胶质瘤（尤其在老年病例）。低级别胶质瘤的手术切除范围同样未获定论，不过越来越多的神经外科医生认同广泛彻底的手术切除可以提高疗效。
（3）复发胶质瘤的手术治疗，大部分胶质瘤会在手术后一段时间内复发，对于复发胶质瘤的手术原则总体上与初发时相同。对于肿瘤远离脑功能区，术前评估其症状特别是高颅压症状可通过手术缓解的病人，可以考虑再次开颅甚至进行多次开颅手术以延长病人生命。尽管偶有病例报道了6次开颅手术切除胶质母细胞瘤，但对于一般状况很差、预期生存时间极不乐观的复发患者，再次开颅手术应持慎重态度。
2.放射治疗
放射治疗是手术治疗以外的重要辅助治疗手段。适应症：①完全切除和近全切除的毛细胞星形细胞瘤或Ⅰ级星形细胞瘤不作术后放疗，次全切除术后或活检术后就立即开始放疗，有学者认为此全切除术后也可密切随诊，若肿瘤进展应接受术后放疗。②成人低度恶性星形细胞瘤全切除术后，多数主张放疗。③儿童毛细胞星形细胞瘤完全切除可不放疗。④恶性胶质瘤术后常规放疗。
在20世纪70年代已经证实高级别胶质瘤术后辅助放疗组（50Gy的传统的分次放疗）与单纯手术相比，生存时间延长（28周vs 18周）；而总剂量增加到60Gy的时候，生存时间增加到了42周。但再增加剂量，生存率变化不大。Chan等报道共109例高分级胶质瘤术后患者分别接受三维适形放射治疗70Gy、80Gy和90Gy（均为常规分割，2Gy/次，5次/周），其中位生存期分别为13.9、12.9和11.7个月，2年生存率分别为25%、14.6%、12.9%，差异均无统计学意义。
由于临床发现多发性肿瘤非常少见，而单发肿瘤的再发部位78%位于原发灶外2cm以内，高性能CT和MRI的应用，使临床医师能较精确地确定肿瘤范围，故近年来大多数学者主张，除非肿瘤为多发性，或有室管膜或脑室播散，一般应实施局部脑照射以便降低脑组织的放射损伤，便于提高局部剂量，增加局部控制率。目前放疗范围大野CTV为MRI确定的水肿区外2～3cm，或CT确定的水肿区外3cm，约40Gy～50Gy后缩野照射60Gy左右，小野范围为增强MRI或CT所确定的肿瘤范围外2～2.5cm。Inoru S等建议头颈部肿瘤调强放疗的PTV和PRV（planning organs at risk volume）分别为5mm和3mm。由于各种不确定因素的存在，CTV、PTV的外放边界能否完全覆盖肿瘤兴趣区，或是否增加了正常脑组织的受照区，其体积的确切大小是多少，或在胶质瘤的放疗中需不需要设置PTV这是需要探讨的问题。
对于低级别星形胶质细胞瘤，除全切的毛细胞型星形细胞瘤（全切的10年生存率近100%）外，大部分医疗单位也让患者接受术后或延期的放射治疗。一般不主张采用左右对穿照射野，应尽可能保护对侧正常组织结构（剂量应小于36Gy）。目前，对于放疗的最佳剂量尚有争议，但大部分学者主张采用50Gy～54Gy。低分级星形细胞瘤患者的生存期较长，发病年龄较轻，因此降低治疗并发症，提高患者生存质量具有重要意义。由于90%的复发都发生在局部，Rakesh等采用适形放射治疗26例未完全切除或复发的低级别胶质瘤或良性脑瘤的青少年，PTV为影像学病灶外放7～10mm，给予54Gy/30次，结果2年生存率为100%，3年生存率为96%。放射治疗过程中出现脱发、脑水肿等急性反应及神经损伤、内分泌失调等慢性损害比常规放射治疗少得多。
3.胶质瘤的辅助化疗
Southwest Oncology Group（SWOG）开展的放化（PCV 甲基苄肼+CCNU+长春新碱）联合治疗低级别胶质瘤临床试验没有取得阳性结果。Shaw于2008年报道了此类方案应用于年龄大于40岁或部分切除的术后患者结果，放疗联合6周期PCV方案在无进展生存和总的生存率方面均优于单纯放疗。EORTC将认为低分级胶质瘤具备以下因素三项以上，则被认为高危患者：星形胶质细胞瘤成分为主、年龄大于40岁、肿瘤越过中线、术前神经功能缺陷、肿瘤直径≥6cm。目前，RTOG正在开展替莫唑胺在此类高危肿瘤的应用研究。
在对3004例高恶胶质瘤患者进行的12个随机对照的临床研究中，大部分单个试验的结果都没能显示亚硝基脲类药物（卡氮芥与罗氮芥）的疗效具有统计学意义。只有一个大规模meta分析显示亚硝基脲类药物具有微弱的延长生存时间的作用（一年生存率增加6%，平均生存时间延长2月）。替莫唑胺是新一代烷化剂，其分子量小，具有很好的亲脂性，所以可以很好地通过血脑屏障，在脑脊液中的浓度可达到血浆中的40%，分别于1999年和2005年被美国FDA批准用于复发的恶性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，而且，替莫唑胺具有良好的放疗增敏作用。放疗与替莫唑胺化疗的Ⅲ期临床试验方案获得了阳性结果。中位生存时间延长（14.6个月vs 12.1个月），2年生存率增加（26%vs 10%），仅7%的病人发生了全身毒性反应。邓万凯等对高级别脑胶质瘤（间变型星形细胞瘤7例，胶质母细胞瘤14例）术后三维适形放疗联合替莫唑胺化疗进行了研究，剂量60Gy～70Gy/6～7w。每次放疗前1～2h口服，单次口服剂量为75mg/m?；放疗结束后28天续予3～6疗程的替莫唑胺化疗，每28天为一疗程，每疗程的1～5天和15～19天服药，给药剂量为150mg/m?/d。6个月无疾病进展生存率为76.2%（16/21），1年无疾病进展生存率52.4%（11/21），1年生存率为71.4%（15/21）；患者对治疗的耐受性良好，常见的不良反应为头痛、恶心、呕吐和乏力。Beauchesne等报道了联合福莫司汀（fotemustine 一种亚硝基脲复合物）同期放化疗结果：适形放疗为外放2.5cm的边界，福莫司汀10mg/m?，5次/周，共6周，放疗前1.5小时给药。3例出现3～4级血液系统毒性，中位生存时间9.9个月，结合手术的中位生存时间为11个月，仅行活检的病例中位生存时间为9个月。由于替莫唑胺不能抑制胶质瘤相关的微血管内皮细胞，因此联合抗血管生成药物有可能进一步提高其效果。目前还在研究的药物有：可生物降解的缓释化疗颗粒、抗血管生成药物、免疫治疗药物、选择性毒素、基因治疗药物等。更精确的个体化化疗方案的选择有赖于胶质瘤的分子成分的组成与新分类、新特性等基础研究的进展。
