两汉时期的中西交通与文化交流，经历了一个生机勃勃的局面。从中国方面看，这一局面的形成，首推张骞通西域之功。
“西域”一词，最早见于西汉，其涵盖面则分狭义、广义两种。狭义的西域，是指玉门关（今甘肃敦煌西北）、阳关（今甘肃敦煌西南）以西、葱岭以东，即今天巴尔喀什湖东、南和新疆广大地区。广义的西域，则包括葱岭以西的中亚、西亚和南亚的一部分，乃至东欧、北非地区，是中国当时对西方的统称。
西汉初年，西域共有36国，绝大多数分布在天山以南塔里木盆地南北边缘的绿洲上。当时，北方大草原上的游牧民族匈奴十分强盛，势力伸展东达现在的东北，西至甘肃河西走廊和新疆，北抵漠北，南到河套，迫使原来生活在河西走廊的月氏人西迁伊犁河流域。月氏人的被迫西迁，又引起连锁反应，迫使原在天山南北放牧的塞人也西迁到克什米尔及阿姆河以北的广大草原地带。
汉武帝刘彻（前140～前87）在位时期，西汉经过数十年休养生息，国力渐达巅峰状态。武帝听说匈奴击败月氏后，用月氏王的头颅作饮酒的器具，认定月氏人一定对匈奴恨之入骨，因而计划联络月氏，共击匈奴。执行这一重大使命的任务，就落在张骞身上。
公元前138年，张骞奉武帝之命，从西汉首都长安出发，但刚到陇西，就被控制着河西走廊的匈奴人捉住，拘禁了10年。后来，他侥幸逃出，向西跋涉，越过葱岭，到达大宛（位于中亚的费尔干纳一带），由那里再经过康居（约在今巴尔喀什湖和咸海之间），才终于找到了月氏。但此时的月氏，已经征服了大夏，在妫水（今阿姆河流域）安居乐业了。他们早无意东返再同匈奴较量。张骞在月氏逗留年余，毫无结果，只得踏上归程。归途中又在羌中（今青海）被匈奴扣押了一年多，直到单于（匈奴君主的称号）新死，匈奴内乱，张骞才乘机脱身，返回长安。出使时，张骞率领部属100余人。经过整整13年的艰辛磨难，归来时只剩下他和随从甘父二人了。张骞出使西域，即历史上有名的“张骞凿空”，正式开通了走向西方的道路。
张骞第一次出使西域，虽然未能达到联盟月氏、共击匈奴的目的，却获得了大量前所未闻的有关西域地理、物产等信息，了解到匈奴一些内情，还听说了乌孙（在今伊犁河流域和伊塞克湖地区）、奄蔡（在今咸海和里海之间）、安息（今伊朗）、犁靬（亚历山大港，一说在今叙利亚一带）、条支（在今伊拉克）和身毒（今印度、巴基斯坦）等国家和地区的情况。在大夏逗留时，张骞看到那里有邛〔穷，今西昌附近〕竹杖和蜀布，听当地人介绍说这些货物乃得自身毒。故而他认为身毒距四川不远，于是回国后力劝武帝打通西南方向的道路。得到张骞带回的信息之后，具有雄才大略的汉武帝开始了广求西向通道的行动。公元前122年，武帝派遣使官四路并进，深入西南巴蜀地区，寻求通往身毒的道路，想要开辟一条经身毒到西域的路线，可惜没有成功。第二年，武帝派霍去病率军远征匈奴，西入匈奴境内千余里，缴获匈奴休屠王的祭天金人；南下祁连山，沉重打击了匈奴势力，致使匈奴浑邪王率部四万余人降汉。由此，汉朝得到了河西走廊，使通往西域的道路畅通有了保障。公元前119年，汉朝大将卫青、霍去病率大军再击匈奴，大败匈奴单于，出塞2000余里，到达狼居胥山（约在今蒙古人民共和国乌兰巴托东），濒临瀚海才凯旋。遭受到重创的匈奴势力被迫向西北远徙，对汉朝的威胁基本解除，也为西域道路的畅通创造了条件。于是，张骞建议武帝联络乌孙，劝说乌孙东迁，回到河西故地，“断匈奴右臂”。汉武帝接受了这一建议，并派遣张骞第二次出使西域。
张骞第二次出使，率领将土300人，副使多人，并携带牛羊、金币和彩帛，沿途通好西域各国，加强联系。但是，他联络乌孙、共击匈奴的目的仍然没有达到。乌孙害怕匈奴，不敢有什么举动。不过，此次出使仍有很大收获。张骞派出的副使们分别访问了大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒等国家和地区。使团归国时，乌孙等国都派使者随张骞同到长安，从此同汉朝有了正式往还。此外，汉朝连年派出使官前往西域诸国，汉代文化也伴随这些活动流传到遥远的西方。中西交通与文化交流，揭开了新的纪元。
