《西游记》以整整七回写美猴王孙悟空出世及其大闹天宫作为全书故事的开始。
小说开头写道，东胜神洲有一花果山，山顶一石，受日月精华，生出一石猴。之后因为成功闯入水帘洞，被花果山诸猴拜为“美猴王”。
美猴王为求长生不老，四海求师，在西牛贺洲得到菩提祖师指授，得名孙悟空，学会地煞数七十二般变化，筋斗云可行十万八千里。归来打败混世魔王，收复七十二洞妖王，结义六大魔王，去龙宫借兵器，得大禹定海神针（原著作“神珍”），化作如意金箍棒，可大可小，重一万三千五百斤。又去阴曹地府，把猴属名字从生死簿上勾销。
龙王、秦广王去天庭告状，玉帝欲遣兵捉拿。太白金星谏言，把孙悟空召入上界，授他做弼马温，在御马监管马。猴王初时不知官职大小，后知实情，打出天门，返回花果山，自称“齐天大圣”。玉皇大帝派李天王率天兵天将捉拿孙悟空，美猴王连败巨灵神、哪吒二将，七个兄弟结义七大圣。太白金星二次到花果山，请孙悟空上天做齐天大圣，管理蟠桃园。孙悟空偷吃了蟠桃，又搅了王母娘娘的蟠桃宴，盗食了太上老君的金丹，逃离天宫。玉帝再派李天王率天兵捉拿，双方争持不下，观音菩萨举荐灌江口二郎真君助战。孙悟空与二郎神赌法斗战，不分胜负。太上老君把金刚镯从南天门扔下击中悟空。猴王被擒。玉帝命天兵刀砍斧剁、南斗星君火烧、雷部正神雷击，不能损伤悟空毫毛。太上老君又把悟空置八卦炉锻炼，七七四十九日开炉，孙悟空躲在巽宫，有风无火，遂无伤，得火眼金睛。在天宫大打出手，被佑圣真君的佐使王灵官拦阻在灵霄宝殿外的通明殿。玉帝下旨游奕灵官、翊圣真君请来如来佛祖，把孙悟空压在五行山下五百年（《西游记》原著中的“五百年”形容年代很久远，并非具体时间。根据原著第十四回中记载，五行山是王莽篡汉之时从天降下。据此推算，到唐太宗贞观年间实际已经过去大约六百多年）。饥时，给他铁丸子吃，渴时，给他熔化的铜汁喝。
如来佛祖说西牛贺洲不贪不杀，南赡部洲贪淫乐祸，多杀多争，派观音菩萨去东上寻一取经人，去往西天取经，以大乘佛法劝化众生。菩萨在流沙河、云栈洞、五行山分别度化沙悟净、猪悟能、孙悟空三人，将来做东土取经人的徙弟，又度白龙给取经做脚力。
西游记漫画唐太宗开科取士，海州陈光蕊得中状元，被丞相殷开山之女殷温娇抛球打中，做了佳婿，但在去江州上任途中被贼艄刘洪、李彪谋害。殷温娇产下一子，抛流江中，被金山寺法明和尚所救，取名江流，十八岁受戒。法名玄奘。后玄奘母子相见。报了前仇。
泾河龙王因赌卦少降雨水，触犯天条当斩，求唐太宗救命。太宗臣魏征梦斩泾河龙王，太宗魂被迫入阴司对证。还生后修建“水陆大会”。请陈玄奘主行法事，开演诸品妙经。观世音显像，说其小乘教法，度不得亡者超升，指化陈玄奘去西天取真经。唐太宗认玄奘御弟，赐号三藏。
唐三藏西行，出离边界即落入魔洞，得太白金星解救。又遇到刘伯钦，唐三藏跪在路旁，大叫：“大王救命！”得救，之后念经度了刘伯钦父亲超生。在五行山揭去如来的压帖，救出孙悟空，赐号行者。因孙悟空打死劫经的强盗，唐僧数落人，孙悟空一怒离去，观世音化作老母，传给唐僧一顶嵌金花帽，一道紧箍咒，骗悟空戴上金花帽，金箍嵌入肉中。唐僧念动咒语，悟空就头疼难忍，以此为唐僧钳束悟空的手段。
师徒二人西行，在鹰愁涧收伏白龙，白龙化作唐僧的坐骑，观音摘了白龙项下明珠。在观音院，因悟空卖弄锦斓袈裟，引起金池长老贪心，要火烧唐僧师徒，反被悟空弄法烧了观音禅院。混乱中，袈裟被黑风怪窃走，孙悟空去南海请来观音，自己变化仙丹。诱黑风怪吞下，降伏此怪。
二人继续西行，来到高老庄，庄主女儿被一长嘴大耳妖怪强占。悟空追赶妖怪来到云栈洞，得知妖怪为天蓬元帅，因调戏霓裳仙子（属于嫦娥中的一员，《西游记》中“嫦娥”是对月府所有仙女的称呼。并非民间传说里的后羿之妻姮娥）被贬下界，误投猪胎。经观音收伏，赐名猪悟能，在此等候取经人，遂引起拜见唐僧，赐号八戒，做了唐僧的第二个徒弟。后来唐僧在浮屠山得乌巢禅师传授《摩诃般若波罗蜜多心经》。在黄风岭遇怪刮黄风迷人，孙悟空请须弥山灵吉菩萨降伏此怪。在流沙河中，他们又收伏了观音赐名沙悟净并令其在等候东土取经人的水怪，赐号沙和尚，做了唐僧第三个徒弟。师徒四人跋山涉水，西去取经。
观音菩萨欲试唐僧师徒道心，和黎山老母、普贤、文殊化成美女，招四人为婚。唐僧等三人不为所动，只八戒迷恋女色，被菩萨吊在树上。在万寿山五庄观，悟空等偷吃人参果，推倒仙树，被镇元子拿获。悟空请来观音，用甘露救活仙树。白骨精三次变化，欲取唐憎，都被悟空识破，将怪打死。八戒趁机进谗言，唐僧不辨真伪，逐走悟空，自己却被黄袍怪拿住。被黄袍怪摄入洞中的百花公主放了唐僧并央他到宝象国给父王送信，前来搭救。八戒、沙僧斗不过黄袍怪，沙僧被擒，唐僧被变作老虎。八戒欲回高老庄，经白龙马苦劝。到花果山请回孙悟空，降伏妖魔，师徒四人继续西行。
取经路线图平顶山莲花洞金角大王、银角大王，欲拿唐僧，并有紫金红葫芦、羊脂玉净瓶、七星剑、芭蕉扇、幌金绳五件宝器，神通广大。悟空与之斗智斗勇。屡经磨难，才降伏二怪。乌鸡国国王因不敬文殊菩萨被狮精推入井内淹死。狮精变化国王。国王鬼魂求告唐僧搭救，八戒从井中背出尸身，悟空又从太上老君处讨来金丹，救活国王。狮精原来是文殊菩萨的坐骑青毛狮子所化。
