近年来，美国食品营养委员会（USFNB）和中国营养学会对每日推荐的膳食营养素供给量（RDA）都修改为膳食营养素参考摄入量（DRIs）。DRIs包括四个部分：平均需要量（EAR）、推荐摄入量（RNI，相当于RDA）、适宜摄入量（AI）和可耐受最高摄入量（UL）。前三部分基本上与过去概念是一致的。而可耐受最高摄入量UL则为另一种意义，它是以描述营养素的安全性或确定安全性界限为目的。UL是指每人每天对某种营养素摄入最高限量，即包括膳食来源，也包括其他来源如营养素补充剂、强化剂和水等。若人体每日摄入某种营养素量超过UL，则其副作用和危险性增加。鉴于目前多种维生素矿物质补充剂的日渐发展，需要制定ULs来指导其安全使用，同时也可作为多种维生素矿物质补充剂配方设计的参考。
（一）制定ULs的依据
维生素矿物质的ULs是根据人体研究中未发现毒副反应的最高摄入量（NOAEL）来制定的。如无适宜资料来认定NOAEL，就可以根据人体研究中观察到的维生素矿物质毒副反应的摄入量即最低毒副反应水平LOAEL来制定，或用动物实验结果推论而得。后两者同时需要考虑到一些不确定因素，以弥补资料的不完整性和进行推论的根据的不充分。原则上对毒性和副作用较大的营养素其上限限制较严，而对毒性和副作用很低甚至于未见其副作用的营养素，则上限可放宽。
1.危害因子的确认
人体研究是最直接的和决定性的危害因子确认的依据，因此需要足够例数和可靠质量的人体研究。这只是在大量调查或偶然急性中毒条件下才能获得。动物实验可以很好地控制，能建立因果关系。绝大多数用于危害因子评估的资料来源于有对照的动物实验，但应考虑种间差异。虽然ULs的目标是保护一般人群中绝大多数成员，但有时应考虑特别敏感人亚群的情况。
2.剂量-反应评估
制定ULs的关键性资料是人体的研究资料，应当具有摄入量和毒性表现的剂量-反应关系、NOAEL和LOAEL。一种维生素或矿物质可产生多种毒副作用，其毒副作用的临界点也可能不同。制定ULs时应当根据能反映该维生素或矿物质最敏感的毒副反应的NOAEL或LOAEL。同时考虑不同年龄段、性别人群的差异。动物实验的结果要考虑种间关系。对于不能确定ULs的营养素，当其摄入量超过RNI或AI时需谨慎。
3.不确定因素
不确定系数UF可以定量表达不确定因素。维生素矿物质的UF一般在1~5，但有的可为300.影响UF的因素有：观察人群外推一般人群的差异、个体间敏感性的差异、动物实验代替人体研究的差异、LOAEL外推NOAEL的差异、观察到LOAEL的毒剂反应的强度、频度和剂量-反应曲线坡度等。UL计算公式为UL=NOAEL？UF。
（二）主要维生素矿物质的ULs
2000年中国营养学会在美国和其他各国的UL基础上，考虑中国居民的各种具体情况，适当改变不确定系数UF，降低了大部分ULs水平，制定出我国居民营养素最高可耐受摄入量（ULs）。中国和美国的ULs的比较。
1.维生素A
制定维生素A的UL主要考虑的毒副反应是骨密度减小、致畸和肝功能异常。大量研究表明，摄入维生素A3000μg/d以下无毒副反应。1995年Rothmann等人报告，与摄入维生素A1500μg/d比较，妊娠头3个月孕妇摄入4500μg/d以上者，胎儿致畸的危险性增大。极大多数临床资料表明，维生素A的致畸量超过7800μg/d，维生素A保守的NOAEL为4500μg/d。考虑到敏感个体的差异，UF定为1.5.计算得到维生素A的UL为3000μg/d。对于95%服用维生素A补充剂的美国成人来说，其维生素A摄入量在1500~3000μg/d，只有5%以下孕妇的膳食和所服用补充剂中的维生素A总和超过UL。就是这样，好像其危险性也不大。我国的UL也是3000μg/d。
2.维生素D
1984年Narang等人测定了每日补充维生素D10~95μg共3个月的人的血钙水平。结果是：只在补充95μg/d组发现有高钙血症，摄入维生素D60μg/d的人血清钙水平明显升高，但仍在正常范围内。因此确定其NOAEL为60μg/d。考虑到Narang等人的研究补充维生素D只有3个月和个体敏感的差异，将UF定为1.2.计算得到维生素D的UL为50μg/d。根据1999年Vieth报道认为目前普遍每天维生素D的摄入量不要超过25μg。Hathcock将NOAEL定为20μg/d，我国将UL也定为20μg/d。1989年Krall等人和1986年Murphy和Calloway报道，普通人每日膳食维生素D含量大约为2.5μg，富鱼的膳食含相当多的维生素D，强化牛奶含维生素D量为10μg？L。1989年Moss等人报道，95%补充维生素D的男性和女性分别额外摄入维生素D20μg/d和17.2μg/d。因此极大多数人摄入维生素D不可能超过UL，但是那些大量食用鱼类和强化牛奶的人可能维生素D过量。
3.钙
过量钙摄入的临床指标是高钙血症和肾功能不全（乳碱综合征，Milk-AlkaliSyndrome）。即使每日补充钙1500mg和2400mg，均未引起高钙血症。大量乳碱综合征病例报告表明：钙的LOAEL为4~5g/d。考虑到12%的美国人患有肾结石、潜在的高钙尿症和铁、锌摄入干扰钙的生物利用度，将UF定为2，因此，计算得到钙的UL为2500mg/d。
美国国立卫生研究院（NIH）曾警告过钙摄入量超过2000mg/d，很可能会发生副作用。以我国人传统性适应低钙膳食，我国将UL定为2000mg/d。
4.铜
过量铜摄入可能导致肝功能损害。1985年Pratt等人的一项双盲的研究表明：每日摄入铜10mg，共12周，其肝功能仍正常。一项大型国际营养素摄入安全资料表明：每日摄入铜10~12mg是安全的。确定铜的NOAEL为10mg/d。由于过量铜摄入引起的肝功能损害十分罕见和大量证据表明摄入铜10mg/d是安全的，UF定为1.计算得到铜的UL也为10mg/d。因此，成人因铜摄入而引起的毒副反应的可能性似乎很低。铜过量主要损伤肝功能。我国居民肝功能受损较多，我国将UL定为8mg/d。
5.碘
碘过量的指标为甲状腺肿或甲状腺机能减退发生危险的增加，促甲状腺激素（TSH）的增加。1988年Gardner等人给30例受试者补充碘500~4500μg/d，共2周，其TSH随着碘摄入增加而明显增加。结果表明：碘的LOAEL为1800μg/d。1988年Paul等人报道一项类似的研究，膳食碘200μg/d加上补充碘1500μg/d的受试者的TSH明显增加。因此确定碘的LOAEL为1700μg/d。考虑从LOAEL得到NOAEL，故UF定为1.5.计算得到碘的 UL为1100μg/d。我国将UL定为1000μg/d。在我国沿海城市有高碘甲状腺肿，其摄入量约为1000μg/d。对95%的美国人的调查，膳食碘的最高摄入量为1000μg/d，加上补充剂中的碘，大约碘摄入总量为1150μg/d。因此，对于绝大多数美国人来说，从膳食和补充剂中摄入的碘不可能超过UL。
6.磷
成人每日摄入磷3.5g才能使血清磷达到正常值的上限，但未见任何毒副反应。无论在临床研究或动物实验中血磷值超过正常值上限也未见毒副反应。婴儿的正常值上限比成人高，外推到成人，磷的摄入量超过10.2g/d。确定NOAEL为10.2g/d。更高的磷摄入也未见报道有毒副反应发生，因此不能确定磷的LOAEL。考虑到更高的磷摄入会干扰其他矿物质的吸收，但又未见足够的资料证实。因此UF定为2.5.计算得到磷的UL为4g/d。我国居民膳食中钙摄入量低，我国将磷的UL定为3.5g/d。现有资料表明，只有很小一部分美国人磷摄入量可能会超过UL。
7.镍
两项大鼠研究表明：高剂量镍摄入可以降低其体重增长。1988年美国生物源协会（ABC）用氯化镍喂饲大鼠3个月，镍摄入量从0~100mg？（kg d），研究结果表明：NOAEL为5mg？（kg·d）。1976年Ambrose等人的研究证明：用硫酸镍喂饲大鼠，镍摄入量125mg？（kg d）能降低其体重增长。以后的一些研究也支持这些结果。镍的NOAEL为5mg？（kg·d）。考虑到从大鼠外推到人、人群的差异和镍的生殖毒性，因此将UF定为300.计算得到镍的UL为1mg/d。FDA对95%美国人的调查表明：来自食物的最高镍摄入量为0.5mg/d。第三次美国全国健康营养调查表明：来自食物和补充剂的镍的摄入量为5μg/d。因此，由食物和补充剂引起的镍摄入量过多的危险性似乎非常低。
8.钒
仅动物实验表明高剂量的钒摄入会引起肾脏损害。1985年Domingo等人报道：钒摄入量为7.7mg？（kg·d）的大鼠会引起肾脏损害，和其他研究一致，因此确定LOAEL为7.7mg？（kg·d）。考虑到用LOAEL外推NOAEL，从动物外推到人和种族间的差异，因此UF定为300.计算得到钒的UL为1.8mg/d。1987年Pen-nington和Jones调查表明：美国人最高钒的摄入量为18μg/d。对95%美国成年人的调查表明：从补充剂中摄入钒最高量为20μg，因此，钒的过量摄入是非常不可能的。
（三）对UL的认识和使用
ULs是科学发展的产物，它是在科学调查和实验的基础上制定出来的。RDA（RNI）修改为DRIs时，其最大的改变就是增加了UL的内容。有了UL数据，就可作为该营养素每日摄入总量的最高限量，也可作为我们制定多种维生素矿物质补充剂配方的科学参考。它说明一个人一日对某营养素的全部摄取量不能超过UL，如果超过UL，则对身体的副作用或危险因素会增加；同时也说明一个人对某营养素一日摄入量不一定只能停留在RNI水平上，必要时为了预防慢性疾病，其量可以增加，从而对身体健康有益。只要每日摄入总量不超过UL，应该说基本上是安全的。
在制定多种维生素矿物质补充剂的配方时，首先是考虑从膳食中所获得的营养素摄入量，然后根据人们强身健体、预防慢性疾病的需要增加摄入量。但某一营养素摄入量之和不能超过UL。
日常生活中，老年人由于机体功能减退，食物摄入量减少，以及烹调过程中营养素损失，使机体中某些微量营养素缺乏，还有由于老化过程使机体抗氧化能力下降、免疫功能降低等原因，使机体对某些慢性疾病预防能力下降，导致对于某些微量营养素摄入量需求增加，如只限量于RNI标准则可能不够，需要服用多种维生素和矿物质补充剂。营养素补充量是否太多？对机体是否有害？就要参照ULs标准，只要低于UL，就可以放心使用。美国60岁以上老年人有1？3服用营养素补充剂。其卫生经济学调查结果表明：经济投入和产出的比例为1∶80.也就是说服用营养素补充剂，可以产生巨大强身健体、预防慢性疾病的经济效益。但是这不等于每个人都需要服用营养素补充剂，更不是说营养素补充剂配方一定要向UL的量靠齐。我们的营养素来源主要还是依靠合理营养和平衡膳食。
参考文献
中国营养学会。中国居民膳食营养素参考摄入量。北京：中国轻工业出版社，2001
RothmanKJ，MooreLL，SingerMR，etal。TeratogenecityofhighvitaminAin-take。NEnglJMed，1995，333：1369~1373
ERNA。Thesafetyofvitaminsandminerals：anoverviewoftheUSinstituteof medicine’sriskassessment。2000：1~24
NarangNK，GuptaRC，JainMK。RoleofvitaminDinpulmonarytuberculosis。J AssocPhysiciansIndia，1984，32：185~188
KrallEA，SahyounN，TannenbaumS，etal。EffectofvitaminDintakeonsea-sonalvariationsinparathyroidhormonesecretioninpostmenopausalwomen。N EnglJMed，1989，321：1777~1783
MurphySP，CallowayDH。NutrientintakesofwomeninNHANESII，emphasis-ingtraceminerals，fibreandphytate。JAmDietAssoc，1986，86：1366~1372
MossAJ，LeyyAS，KimI，etal。UseofVitaminandMineralSupplementsinthe UnitedStates：CurrentUsers，TypesofProducts。andNutrients。Advancedata fromvitalandhealthstatistics。Hyattsville，MD；NationalCenterforHealth Statistics。1989：174
BurtisWJ，GayL，InsognaKL，etal。Dietaryhypercalciuriainpatientswithcalci-umoxalatekidneystones。AmJClinNutr1994，60：424~429
PrattWB，OmdahlJL，SorensonJR。Lackofcoppergluconatesupplementation。 AmJClinNutr，1985，42：681~682
GardnerDF，CentorRM，UitgerRD。Effectoflowdoseoraliodidesupplementa-tiononthyroidfunctioninnormalmen。ClinEndocrinol，1988，28：283~288
PaulT，MeyersB，WitorschRJ，etal。Theeffectofsmallincreaseindietaryio-dineonthyroidfunctionineuthyroidsubjects。Metabolism，1988，37：121~124
NusserSM，CarriquiryAL，DoddKW，etal。Asemiparametrictransformationap-proachtoestimatingusualdailyintakedistributions。JAmStatAssoc，1996，91：1440~1449
ABC（AmericanBiogenicsCorporation）。Ninetydaygavagestudyinalbinoratsus-ingnickel。Study4102520.FinalreportsubmittedtoUSEPA。OfficeofSolid Waste，byResearchTriangleInstituteandAmericanBiogenicsCorporationunder contract68-01-7075，1988
AmbroseAM，LarsonPS，BorzellecaJF，etal。Longtermtoxicologicalassessment ofnickelinratsanddogs。JFoodSciTechnol，1976，13：181~187
DomingoJL，LlobertJM，ThomasJM，etal。Short-termtoxicitystudiesofvana-diuminrats。JApplToxicol，1995，5：418~421
PenningtonJA，JonesJW。Molybdenum，nickel，cobalt，vanadium，andstrontium intotaldiets。Research，1987，87：1644~1650
