邢红 周建烈
随着人们生活水平的提高，各种含维生素和矿物质补充剂食品的消费量越来越大，对维生素和矿物质的安全问题也就越来越引起人们的关注。对维生素的安全性过去常常表达为：所有的水溶性维生素在任何水平下都是安全的，而对脂溶性维生素在超过推荐膳食供给量（RDA）的10倍或以上时被认为是有毒性的，对矿物质安全性也存在一些误区。营养素膳食参考摄入量（DRIs）是在RDA的基础上发展起来的。它包括平均需要量（EAR），推荐摄入量（RNI），适宜摄入量（AI）和可耐受最高摄入量（UL）。本文通过有关维生素和矿物质安全性的临床研究报告，讨论多种维生素和矿物质补充剂的安全性问题。
（一）维生素A（脂溶性）的安全性
美国维生素A的RDA水平（5000IU/d）有两个问题引起了人们的关注，一个是对怀孕期妇女的安全性，另一个是对老年人的安全性。
1.对怀孕期妇女的安全性
主要是由于在动物试验中用极限剂量的维生素A引起致畸的结果外推引起的。此外，维生素A的一个代谢物是13-顺-视黄酸是用于治疗膀胱癌的处方药，更增加了对维生素A致畸形的担忧。
自1965年，有报道5例维生素A的摄入量在25000IU/d或以上时与出生缺陷相关联。但在这些报道中没有配对对照人群试验。5例中有2例维生素A的摄入量是150000IU，一例是误服了维生素A油，估计其含维生素A约500000IU。另一个病例是在怀孕开始的几个星期服用了40000IU的维生素A及600000IU的维生素D，这就很难确定致畸结果究竟是由维生素A引起的，还是由维生素D引起的（美国怀孕妇女维生素D的RDA为400IU/d），第5个病例是在怀孕头3个月服用了相当于25000IU/d维生素A的鱼肝油，在怀孕的其余时间服用了相当于50000IU/d的鱼肝油。鱼肝油中含有许多组分，如维生素D和许多重金属（汞、镉等）。所有这些都已证实可引起出生缺陷。
美国怀孕妇女的维生素A的美国RDA水平为8000IU/d，这是根据胎儿正常发育的需要量以及怀孕妇女在整个怀孕期间的安全性确定的。这与国际维生素 A顾问组（InternationalVitamin A CousulativeGroup）所规定的一致，比他们制定的怀孕妇女最高摄入量（10000IU/d）要低得多。致畸学会对怀孕妇女推荐的最高摄入量为8000IU/d。1990年Werler等人调查维生素A摄入量与出生缺陷危险潜在关系的病例对照研究，2658例致畸孕妇和2609例对照正常孕妇。有0.6%致畸孕妇和0.3%正常孕妇每日服用维生素A补充剂，其中约一半服用一直到妊娠第3个月。结果表明：服用含有维生素A的多种维生素补充剂不引起出生缺陷的危险。此外几项流行病学研究显示在围受孕期服用多种维生素补充剂可降低神经管畸形的危险性。干预试验表明：服用含美国RDA水平的维生素A的多种维生素补充剂的孕妇，神经管畸形胎儿发生率比未服用低3倍。这主要是叶酸在防止神经管缺陷发生中起关键作用。总之，服用含美国RDA水平的维生素A的多种维生素补充剂不会增加任何胎儿畸形的危险，对孕妇是安全的。
2.对老年人的安全性
Krasinki等人在一健康老人人群交叉流行病学研究表明：当摄入量为5000~10000IU/d时，562例老年人中有5例一项肝酶水平升高，2例两项肝酶水平升高。5例血清视黄酸水平中度升高，但比高维生素A血症时低10倍。作者就是根据这些有限的数据，提出了老年人应限制其过分长期补充维生素A。但同一个小组在其随存的报道中又指出，当摄入水平约在5000IU/d（范围1250~25000IU/d），血清视黄基酯水平和肝酶水平在服用补充剂与没有服用补充剂者之间没有什么不同。
另一项对116例64岁以上老人的临床研究结果表明血清视黄酯水平与维生素A的摄入量相关。但其维生素A水平要比与毒性相关的维生素A水平低10倍。此外，服用补充剂者的血清视黄基酯水平均不上升。作者指出：本组老人不管服用补充剂的维生素A量和年数，都未观察到肝酶上升的肝毒性。
上述两个前瞻性研究的结果一致认为：服用美国RDA水平的维生素A，没有什么不良作用，包括对肝功能的影响。1990年Subar和Block研究美国人群服用维生素和矿物质补充剂后指出，对大多数人而言，服用维生素和矿物质补充剂好像没有明显损害健康的危险。
（二）维生素E（脂溶性）的安全性
维生素E是一种很强的抗氧剂，在体内保护细胞免受自由基损害。1988年Bendich和Machlin全面综述维生素E安全性的问题，认为长期摄入维生素E约3000mg/d是安全的。对服用抗凝剂的病人建议避免摄入高剂量的维生素E（超过4000IU），因为维生素E和这类药物有协同作用。
自1988年以来，两项双盲安慰剂对照的研究表明：补充维生素E后血清甲状腺素、肌酐、血脂水平有改变。1990年Meydani等人的一项双盲安慰剂对照研究中对60岁以上的健康老人给维生素E800IU或安慰剂30d，结果：（1）两组肝功能（血清白蛋白、SGPT、SGOT、LDH、碱性磷酸酶、总胆红素）无差异；（2）红血球、白血球、血小板计数，血红蛋白和血球容积均不受维生素E的影响；（3）肾功能（尿常规、血清肌酐、肌酐清除率和BUN）均无改变；（4）甲状腺功能（T3，T4，T3？T4，游离甲状腺素）均无改变；（5）维生素E补充组血清脂质过氧化物明显下降，血清锌明显升高和临床免疫指标改善。
1989年Kitagawa和Mino在一项单盲安慰剂对照研究中，给14例大学生每天补充维生素E900IU，给5例相应的安慰剂共12周。结果：（1）两组的SGOT、SGPT、白细胞、红细胞、血小板计数，血红蛋白、肌酸酐磷酸激酶和BUN均无变化；（2）两组血清甲状腺素（T3，T4，TSH）均无变化；（3）两组出血时间（凝血酶原时间百分比，部分凝血酶时间等）不受影响；（4）两组血清胆固醇、磷脂、甘油三酯、总血脂相同，无变化；（5）两组肌力乏力、胃肠不适、头痛、高血压和视力均相同。
此外，有两篇文章详细综述了自1986年来发表的27篇临床研究，其维生素E摄入量大约是美国RDA水平（30IU）的10倍以上。50多篇临床研究报告高剂量维生素E摄入不伴有高血压发生。这个结论肯定了1988年的结论。维生素E摄入200~2400IU/d，时间4或5年均无不良反应的报告。
（三）维生素B1（水溶性）的安全性
摄入过量的维生素B1很容易为肾脏排除。尽管大剂量非胃肠道途径进入体内时有毒性表现，但没有维生素B1经口给药中毒的证据。每天口服500mg，持续1个月未发现毒性。因此，每日摄入维生素B150~500mg，未见不良反应。
（四）维生素B2（水溶性）的安全性
由于维生素B2吸收有上限，大剂量摄入并不能无限增加吸收，健康成年人一次性口服维生素B2试验最高吸收上限为27mg左右。肾脏对维生素B2的重吸收也有一定的阈值。目前尚无维生素B2毒性报道。对成年男子及未怀孕或哺乳妇女的美国RDA是1~1.3mg/d，而对有剧烈体力活动（如运动员等）其需求量会增加。大量的研究表明大剂量摄入核黄素（如400mg/d）无副作用。
（五）烟酸（水溶性）的安全性
烟酸包括尼克酸和烟酰胺，两者都有维生素活性。烟酰胺是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和NAD磷酸（NADP）的组合，NAD和NADP对糖酵解脂肪酸代谢和组织呼吸产生能量的反应是必需的。
烟酸用于降低血浆胆固醇，高剂量的烟酸降低总的LDL胆固醇和甘油三酯水平，增高HDL胆固醇水平，长期使用降低冠状动脉疾病的死亡率。1988年，美国国立卫生研究院的专家认为烟酸是治疗胆固醇过高的两个有关药物之一，其日常剂量为3~6g/d。
烟酸在剂量超过300mg/d时，可能发生短暂的皮肤潮红、恶心、腹泻。剂量超过2.5g/d时，可见到高尿酸血症、肝酶不正常、高血糖和某些的胃肠道反应。
数据表明，长时间大剂量服用烟酸有肝脏副反应，因此应在医生指导下常规作肝功能检查。
（六）维生素B6（水溶性）的安全性
维生素B6的功能是复杂的、多因子的，并相互关联的。剂量超过美国RDA水平（2mg/d）100倍的维生素B6已经用于某些疾病的治疗而没有任何不良反应的报道。然而有文献报道，长期大剂量服用维生素B6伴有神经病。1986年Cohen等报道服用少于500mg/d6年是安全的。1990年Bendich等人考察服用维生素B6引起神经病的剂量？时间关系。结果表明：2年内服用少于500mg/d的维生素B6与其神经病无关联，每日超过1000mg剂量或总摄入量超过1000g或以上会引起神经病。神经病在停药后通常可自愈。
根据这些数据，建议避免服用500mg/d以上的剂量，假如因治疗需要服用如此大的剂量，应该在医生指导下服用。
（七）叶酸（水溶性）的安全性
过量叶酸摄入会加重维生素B12的缺乏。有报道指出，当在剂量为5mg/d，有100多例病人神经性疾病仍有发展，而当剂量小于5mg/d时，仅有8例神经性疾病仍有进展。一般认为从饮食摄入的叶酸盐没有副反应，美国FDA和中国营养学会提出的成人和孕妇。叶酸的可耐受最高摄入量为1mg/d。
（八）维生素C（水溶性）的安全性
单一维生素C补充剂是美国公认服用最广泛的维生素补充剂。每片500mg。美国成人每日维生素C摄入RDA（60mg）10倍的量相当普遍。
最近有几篇有关维生素C安全性的综述都提出长期大剂量服用维生素C是安全的。此外，在8项长达数年服用剂量高达10000mg/d的安慰剂对照的双盲研究报告指出：未见维生素C有不良作用。其他的五项临床研究剂量超过5000mg/d服用，超过3年，同样无副作用。因而所有较好对照的临床试验数据表明：摄入量超过美国RDA水平100倍的维生素C不引起副作用。
（九）铬的安全性
膳食中大多为三价铬，其口服毒性很低。有些研究已确定以氯化铬的形式补充200μg铬是安全的。因为三价铬吸收较差，需要大剂量口服才能达到中毒水平。我国制定食品中铬限量标准（ADI）为1mg/d。铬的无毒副反应水平（NOAEL）为1000μg/d。中国营养学会提出的铬可耐受最高摄入量（UL）为500μg/d。
（十）镁的安全性
在正常情况下，肠、肾、甲状旁腺等能调节镁代谢，一般不易发生镁中毒。医师用镁盐抗酸、导泻、利胆、抗惊厥或治疗高血压，亦不至发生镁中毒。口服镁实际是无毒性的。镁的NOAEL和中国营养学会提出的镁的UL均为700mg/d。
（十一）铜的安全性
对于人来说，铜是相对无毒的。一般认为成年人每天摄入2~3mg铜是安全的。人铜中毒很少见，从食物中摄入的铜水平高达10mg/d左右未见中毒现象。铜的NOAEL为9mg/d。中国营养学会提出的铜的UL为8mg/d。
（十二）磷的安全性
据美国食品营养委员会（FNB）制定的新版DRI，因人通过膳食磷摄入，缺乏由高磷而发生不良作用的确实依据。中国营养学会提出的磷的UL为3500mg/d。
（十三）锰的安全性
与其他微量元素相比，口服锰的毒性很小，因此，很少见到经口摄入锰而发生中毒的报告。Schroeder等人在病人正常膳食中每日添加30mg的柠檬酸锰（相当与锰9mg/d），几个月内未出现任何中毒症状。在我国尚未发现过因膳食锰摄入过多而引起的锰营养问题。美国国家环保局（EPA）提出锰的NOAEL和中国营养学会提出的锰的UL为10mg/d。
（十四）钼的安全性
一般认为：钼是一种相对无毒的元素。钼的LOAEL和中国营养学会的钼的UL均为350μg/d。
（十五）小结
综上所述，无论是脂溶性维生素A、维生素E，还是水溶性维生素B族、维生素C；无论是铬、镁、铜，还是磷、锰、钼；为了预防某些慢性疾病，补充剂适当增加某些维生素和矿物质的含量是科学的、有效的和安全的。相反某些补充剂含维生素和矿物质量低，不能达到中国营养学会推荐的RNI或AI，长期摄入剂量不足，会造成维生素和矿物质缺乏或临界缺乏的疾病。
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