自由基在再灌流损伤中的反应：①在缺血、缺氧时，组织已遭受了缺血缺氧的损害，自由基的清除系统也受到了影响，但由于此时供氧不足，缺乏生成自由基的必要底物，因此自由基的生成亦相应减少，故对机体尚不足以造成严重的损害。②再灌流以后，组织再次获得氧合血液的灌注，血循环改善，血液中存在的一些清除自由基的物质尚未生成，另一方面再灌流后供氧充分，提供了生成自由基的原料，因此自由基呈爆发性的增加，使细胞遭受更大的损害，这就是缺血、缺氧阶段机体受损害的程度还不如再灌流后受损严重的原因。③链锁反应：自由基虽然存在的时间短暂，但发生反应后，又产生了另外的新自由基，相继的呈链锁性的反应，持续的对机体造成损害，直到清除自由基系统的功能恢复正常，或使用自由基灭能剂后才能中止其对机体的损害作用。
自由基对细胞的损伤方式为：①与细胞膜上的酶和受体共价结合，影响了细胞膜上的成分和活性。②与细胞膜的结构成分共价结合，影响了细胞膜的结构、功能和抗原特异性，③通过共价结合，使羟基氧化或改变未饱和脂肪酸与蛋白质的比例，而干扰运转。④未饱和脂肪酸的过氧化，其产物丙二醛（MDA），对细胞膜的结构有不利影响，可使膜的空隙扩大，通透性增加，导致细胞进一步损伤。
（二）钙通道开放、钙内流
钙离子主要存在于细胞外，钙在细胞内与细胞外的浓度差很大，约1∶10000，当细胞遭受损伤后，细胞跨膜电位差下降，以致Na+、K+、Ca2+泵功能障碍，使Na+进入细胞内，K+逸出细胞外，Ca2+通道亦开放，Ca2+以细胞内外的巨大浓度差为动力，大量流入细胞内，使细胞内Ca2+浓度急剧增高，达正常浓度的200倍以上。由于钙超载，导致蛋白质和脂肪破坏；激活磷酸酯酶A2；分解膜脂成分；产生大量游离脂肪酸（FFA3）；抑制线粒体功能和损害细胞膜，因此认为Ca2+内流是再灌流后，激活其他反应的起始因素，也是造成细胞不可逆性死亡的最后途径。
花生四烯酸（AA），是环氧化酶和脂质过氧化酶的底物，缺血时能代谢成为前列腺素（PG）和前列环素（PGI2）。Ca2+内流可激活磷酸酯酶A2，使细胞内AA增加，通过再灌流产生一系列有细胞毒性的产物。AA能产生血栓素A2（TXA2）、自由基、白细胞三烯（LT）等，使细胞结构破坏，血管通透性增高，促使缺血后的供血更趋恶化。完全缺血时AA代谢中断，不完全缺血时AA可加剧TXA2产生，故不完全缺血时，比完全缺血时更有害。
Ca2+拮抗剂能阻止Ca2+流入细胞和线粒体内，可解除小动脉痉挛，扩张全身小动脉，改善微循环，可抑制血小板凝集，降低血液粘度，从而对细胞起保护作用。
二、临床
临床实践中经常遇到有些危重病人经抢救一度好转后，又陷入垂危状态，此与RI密切有关。如休克、心肺脑复苏、脏器移植、断肢再植、心肌梗塞血栓溶解后等，均可出现此综合征。
（一）心肌再灌注损伤
再灌流疗法，是抢救心肌缺血缺氧的重要措施。当心肌梗塞病人血管痉挛解除，或血栓溶解后；或心外科手术病人，血液恢复灌流后，常见到心肌损伤有加重的现象，出现心律不齐，甚至严重的室颤而猝死，因此对心脏再灌流损伤的问题，引起了临床的高度重视。有学者在动物实验研究中发现：再灌流后心律失常的发生率高达80%，远远高于持续冠状动脉结扎组（18.2%），且心肌再灌流后所造成的损害程度，也远远超过了同样时间持续缺血缺氧所致的损害程度。亦有学者报告：心肌缺血过久，则造成不可逆性损伤，即使再灌注血液，心肌也不起反应。实验发现缺血1小时后，经再灌注疗法可使梗塞范围缩小，而缺血3小时后，虽再灌注也不起作用，显示缺血过久（大于3小时）心肌损伤已成为不可逆的变化。为了探讨其发生的原因，对出现心肌再灌流损伤的实验动物，试用多种药物做治疗研究，结果发现超氧化物岐化酶（SOD）组效果最好，不仅能控制室颤、室速的发生，且能降低室颤的致死率，SOD能灭活氧自由基，从而起到保护心脏免受RI。因此证明心肌再灌流损伤，主要与氧自由基的作用有关。
有作者等从1988年1月至1990年11月共抢救心肺脑复苏病人128例，其中27例复苏后出现了心律失常，其中发生室颤者14例，室速者7例，室早者6例，多发生于再灌流后20～30分钟内，12小时内发生者共占77.8%，同时发现心律失常与器官衰竭的范围成正相关，即衰竭的器官越多，心律失常的发生率也越高，其发生器官衰竭的顺序分别为呼吸衰竭96.3%、脑水肿74.1%、胃肠功能衰竭63%、急性心力衰竭55.6%、也与心跳骤停的次数、原发疾病的严重程度、以及有无并发症有关。
（二）脑再灌流损伤
在脑循环完全停止，无灌流情况下，脑组织均匀性的自溶约需1小时左右，如5分钟后再灌流即可出现脂质过氧化、脑组织坏死，证明脑再灌流损伤的存在，因此脑循环骤停5分钟后，复苏的成功率就很低。血流量的多少也关系到复苏的成功率，如能达到正常血流量的20%以上时，复苏成功的可能性就增大。
急性脑缺血缺氧经再灌注后可产生脑水肿，引起脑肿胀和颅内高压，甚至发生脑疝而死亡。脑水肿有三种类型，即①血管源性由于脑毛细血管通透性增加，使血浆蛋白与水分渗到脑组织而致。②细胞毒性因脑缺血、缺氧、泵功能失调，致细胞内Na+、Ca2+等潴留，而使脑细胞肿胀形成脑水肿。③混合性既有细胞毒性也有血管源性水肿者，开始为细胞毒性水肿，如缺血缺氧继续存在，则脑血管内皮细胞损害，通透性增加，亦出现血管源性水肿。
脑再灌流后，先有一过性高灌流期，由于自由基的损伤，血管内皮细胞肿胀，又使血液灌流减少，脑血流再度处于低灌流期，使脑细胞遭受缺血、缺氧的损害，如此反复损伤的结果，则致成不可逆性损伤。
脑组织缺血、缺氧5分钟，经再灌流所造成的损伤时：钙通道开放，钙内流，以及自由基对细胞膜的脂质过氧化。流入到细胞内的Ca2+浓度显着升高，激活了磷酸酯酶A2，分解细胞膜的磷脂成分，破坏了膜的结构和功能，其分解产物游离脂肪酸、能抑制线粒体的功能，并参与脑水肿的发生。
（三）肺再灌流损伤
有学者在临床研究发现，肺炎患儿血清中LPO明显高于健康对照组，且LPO增高的程度与病情及脏器损害的严重程度成正相关，即病情越重、脏器损害越严重者，血清中LPO的浓度也越高，LPO可以作为反映病情及判断预后的指标，也可说明肺的损伤与自由基的产生有关。
肺再灌流后，可以引起休克肺，肺水肿，首先损伤肺血管内皮细胞。中性粒细胞被补体和花生四烯酸代谢产物激活后，释放出大量自由基，损伤血管内皮细胞，致血管通透性增加，形成水肿。实验研究发现油酸所致肺水肿，ARDS，灌流液中SOD下降，MDA （丙二醛）上升，长时间吸入纯氧也可引起肺上皮细胞肿胀，均可证明肺损伤与自由基有关。
（四）血管再灌流损伤
血管内皮细胞中含有较多的黄嘌呤氧化酶，再灌流恢复供氧后，黄嘌呤氧化酶以基态氧作为电子供体，水解一分子次黄嘌呤，就产生一个O-2，所以再灌流时血管内皮细胞，首先遭受自由基的损害，继而延及附近的组织细胞损伤。
三、治疗
实验研究及临床观察到RI的发生与缺血、缺氧时间的长短有关，缺血缺氧时间过短（2分钟）或过长（10分钟）均不发生RI，因此治疗也要相应的掌握适当的时机。
综合防治再灌流损伤的治疗措施，主要包括以下几方面：①应用氧自由基及活性氧的灭活剂，如SOD、CAT等。②应用抗氧化剂以对抗活性氧的氧化作用，如维生素E、维生素C、还原型谷胱甘肽等。③抑制嘌呤氧化酶的药物，以对抗自由基的产生，如别嘌呤醇、叶酸等。④阻断细胞膜上Ca2+通道的药物，如钙拮抗剂异搏停、硝苯吡啶、硫氮卓酮等。⑤降低灌流液的温度及灌流液的压力。
（一）抗自由基的药物
在复苏早期，使用抗脂质过氧化的药物，可避免组织损伤，常用的抗氧化剂有：SOD、过氧化酶（CAT）、过氧化物酶（POD）、谷胱甘肽还原酶（GSSGR）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）、去铁敏等，都有清除自由基的作用。
1.SOD是O-2的专一清除剂，能清楚各种来源的O-2，在细胞内促使O-2转化为H2O和O2，及时的清除了O-2，也就减少了OH.的产生。
2.CAT不直接清除自由基，而是H2O2灭能的酶，能使H2O2转化为H2O，而不产生OH.，故SOD与CAT二者联用效果更好。
3.POD能催化H2O2转化为H2O与O2，是清除H2O2的酶，但在酸性环境中效价较低。
4.GSHPX是一种含硒的氧化酶SeGSHPX，其活性决定于谷胱甘肽的浓度，谷胱甘肽的浓度高，可减少细胞的氧化损伤，浓度低可增加细胞氧化损伤。
5.维生素E、C都是抗氧化剂，能猝灭自由基。维生素E直接还原自由基，起到保护细胞膜、防止脂质过氧化的作用，能清除LPO。有学者从临床观察到因心肺手术外循环后血液再灌流时，血中H2O2含量显着增高（代表体内活性氧增加），而维生素E水平明显下降（代表体内抗氧化力减弱）。而预先给予维生素E后，则无此现象，显示维生素E有保护机体免受活性氧损伤的作用。维生素C能抑制炎症细胞释放O-2，可提高GSHPX的活性，故可清除细胞内外的自由基，与维生素E合用有协同作用，可有效防止脂质过氧化。
6.别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，能降低O-2的生成，减轻心肌的损伤，因此具有保护心肌、抗心律失常的作用，但必须在再灌流前用药，才能收到明显的效果。
7.甘露醇、二甲亚砜（DMSO）二者均有清除OH.的作用。
8.皮质类固醇常用强的松，其抗再灌流损伤的作用为：稳定细胞膜，恢复细胞膜Na+、K+、Ca2+泵及ATP酶的功能，抑制细胞膜释放AA，减少毛细血管的通透性，减轻脂质过氧化。
（二）钙拮抗剂
钙拮抗剂的使用在于解除缺血后的血管痉挛、改善微循环、降低线粒体内钙的负荷，用于心肺脑复苏时，具有保护缺血心肌、抗心绞痛、抗心律失常等作用。钙拮抗剂的特异性作用于细胞膜上的钙通道，阻滞钙向细胞内转移，故又称为钙通道抑制剂。细胞膜上有钙通道，主要转运钙，并有钠通道，是钠进入细胞的通道。静息状态下钙通道关闭，因此进入细胞内钙极少。
钙拮抗剂，可抑制Ca2+内流，抑制心肌和血管平滑肌的收缩力，使血管扩张，血压下降。临床多用于心血管疾患，对缺血性心肌有保护作用，对防止心跳骤停有价值。常用的拮抗剂有：异搏停、甲氧异搏停、硝苯吡啶Nifedipine，双环乙呱啶Perhexiline。硝苯吡啶可增加缺血区心肌的血流量。减少Ca2+内流及减轻再灌流后细胞损伤的程度。异搏停和硫氮卓酮抗心律失常作用较强，对窦房结、房室环部位的异位心律或心动过速都有一定的疗效。
（三）对心肺脑复苏时使用钙剂的看法
因为钙离子可以加强心肌的收缩力和提高心肌的自律性，因此，过去在心肺脑复苏时，钙剂作为常规药使用，以改善心肌的功能。现在认为钙离子是加重心绞痛、心肌缺血、甚至猝死的直接原因。有人认为一次静注10%氯化钙5ml，即可使血钙达到危险水平，也有学者做动物实验，将心跳停止的两组狗做治疗对比，甲组用肾上腺素治疗11只，全部复苏成功；乙组用肾上腺素加氯化钙20mg/kg，治疗10只，仅7只复苏成功，且存活者都有明显的心功能障碍。这些实例提示应转变过去的传统观点，对使用钙剂应持非常慎重的态度。但复苏时血钙水平已相当低，甚至有发生低钙抽搐可能者，仍可慎重使用。
（四）对应用静脉注射过氧化氢的评价
过去曾把静脉注射过氧化氢一度作为抢救垂危病人内给氧的治疗措施，但实验研究证明，静脉注射过氧化氢并不能使PaO2和SaO2升高，反而使血浆中LPO增加，高铁血红蛋白含量增加。提示H2O2不仅不能供给机体需要的氧，且对红细胞膜的脂质过氧化损伤扬中，破坏红细胞中血红蛋白的氧化过程，因此静脉注射H2O2无治疗价值，反而对机体有害，不宜使用。
（五）对心肌RI的防治
心肌RI临床多见且常出现心律失常，故应积极防治。因缺血所致心脏病变发生的基本诱因，是心肌血和氧的供、需之间失去平衡所致。
1.保护心肌 尽量减少心肌耗氧量，供给必要的能量，缩短心肌缺血的时间，减轻心肌损害。①降低氧和能量的需求：减轻心脏的负担，可用血管扩张药物，适当降低心肌收缩力和心率等措施。②减轻心肌的损害：可用肾上腺皮质激素，以维持细胞膜的稳定性，防止水肿发生或促使水肿消退；及阻滞Ca2+内流；纠正酸中毒等。
2.应用抗自由基药物（方法同上）。
（第七节） 代谢障碍学说
在应激及严重感染情况下，由于神经-内分泌因素的影响，肾上腺皮质激素、胰高糖素等分解激素增多，机体分解代谢亢进，血糖增高，能量消耗增加。同时周围组织产生“胰岛素阻亢”，无氧代谢增加，血中β-羟丁酸/乙酰乙酸比例升高，线粒体氧化还原状态下降，细胞氧利用减少，全身氧消耗减少。氧化还原电位下降使得辅酶Ⅰ（NAD）不能再生，抑制了葡萄糖、脂肪及酮体进入三羧循环氧化产能，而使血中乳酸，丙酮酸与葡萄糖水平升高。由于糖及脂肪氧化与利用障碍，机体能源缺乏，故转而分解大量肌蛋白，底物供应与能源代谢出现显着变化，最终是底物进入线粒体，生成ATP的能力丧失。细胞浆中ATP减少能量供应不足，明显抑制了腺苷环化酶，影响cAMP的生成，使依赖cAMP作第二信使的许多激素不能发挥调节作用，早期器官功能减退，晚期器官功能衰竭。
近年来一些报道亦指出，在人或实验动物的严重创伤和全身低灌注的早期，便出现肝营养血流量显着减低，产生肝细胞能量危机、肝脏氧化代谢氨基酸（AA）障碍，支链氨基酸（BCAA）是唯一能在肝外代谢的必须氨基酸（EAA），此时在骨骼肌中代谢，而其他氨基酸需经肝脏才能氧化代谢，故利用障碍。但支链氨基酸是蛋白质合成中的主要必须氨基酸，它的减少可使氨基酸模式紊乱，使肝脏不能有效地合成蛋白，各脏器的蛋白质含量随之减少，脏器的能量储备降低，尤其是主要依赖蛋白质行使功能的器官系统更为严重，从而造成MSOF。
