先天发育异常（畸形） 中枢神经系统畸形（CNS malformations）是指中枢神经系统颅脑结构的先天发育异常（congenital anomalies）。大多于出生时即被发现，少数出生后才渐发现。
在自然流产中发病率为20/1000，占染色体异常的40%，胚胎危险率3/1000，出生时发病率为每年15/万~110/万（或1/75~1/150），占各种畸形中的5%~20%。病死率60/万。中枢神经系统畸形是小儿死亡的重要原因，生后第一年死亡率达1000/万。另外还经常造成小儿智体终身残疾，给家庭和社会带来很大不幸，因此，如何防治中枢神经系统畸形，特别是产前宫内诊断，对计划生育和优生、优育，均有重大意义。
（第一节） 病因和发病机制
据统计，中枢神经系统畸形的病因中单基因遗传病约占7.5%，染色体异常约占6%，环境因素（母亲感染、糖尿病、药物、叶酸缺乏、反射线等）约占3.5%，遗传和环境相互作用占20%，原因不明占60%。有人将畸形病因分为遗传因素（genetic factors），环境因素（environmental factors）两个方面。大多为基因异常：致畸因子（teratogenic agents）促使基因突变或基因与致畸因子相互作用所致。基因自发或者继发突变后，DNA分子序列发生变异，致使某一种酶或某一种多肽链发生改变，因而产生形态畸形（dysmorphosis）和功能异常。单基因缺陷的遗传方式是通过常染色体显性（AD）、隐形（AR）或性连锁（XL）遗传。有的畸形是多基因联合作用的结果，多效性基因或基因多效性现象具有亲多种组织性，致发生多发性畸形。常染色体数目畸变（多倍体、异倍体）和结构畸形（如断裂、易位、缺失、倒错、重复），因损害较多基因，故易造成多发性畸形。人体22对常染色体中，任何一个染色体均可出现畸变而发生染色体综合征，其中不少都合并有中枢神经系统畸形，如7q+，+8，9p+，9p-，10q+，11p+，14q+，+21，22q+综合征。小头畸形可见于4p+，4p-，5p-，+9，9p+，10q+，+13，13q-，13q+，14q+，18q-，21q-，+22综合征。
环境致畸因子于妊娠早期（3个月内）作用于母体，可使胎儿发生中枢神经系统畸形，例如：
一、化学制剂
已知的致畸剂有醇类、有机汞等600余种，它们多是致畸的启动因子。
二、药物
致畸药物由沙利度胺、叶酸拮抗剂等。如沙利度胺可致无肢、短肢、脑积水、脑神经障碍。氨基蝶呤可致无脑、脑积水、脑发育不全。甲氨蝶呤可致尖头、大后囟、额骨发育异常。苯妥英钠可致小头、短头、无脑、脑积水、智低。卡马西平、丙戊酸、三甲双酮可致智低、面部畸形、短头、语言障碍。华法林可致小头、智低、脑膜膨出、脑积水。安定剂可致小头、智低、脑瘫。阻碍DNA合成的抗病毒药物如利巴韦林可致大小脑发育障碍。一氧化氮、筒箭毒碱、雌激素等均可致畸。甾体类避孕药可致脊柱裂、无脑畸形。因此不宜盲目保胎。
三、放射、电离辐射
可致小头、颅缺损、脊柱裂。
四、感染
某些病毒等可致生殖细胞感染或遗传传递，并通过胎盘或由产道上升感染，干扰神经元分化而致畸。例如：1.弓形虫（To）可致脑钙化、智差、脑积水、小头；2.风疹（R）病毒可致慢性脑炎、小头、智低、脑瘫、耳聋、白内障等；3.巨细胞病毒（C）可致小头、脑钙化、智差、视听缺陷；4.单纯疱疹（H）病毒可致脑炎、小头、大头、脑钙化、智低、水痘一带状疱疹病毒可致大脑发育不全，脑脊髓炎。亚洲流感病毒可致无脑。5.肠道病毒（E）也可致脑畸形；⑥梅毒（S）、艾滋病可致智低、耳聋等。将这6种感染可概括为“TORCHES”一词（acronyms）。
五、母体疾病和胎膜胎盘疾病（maternal，placental disease）
母患糖尿病可致胎儿无脑、小头、脑膨出及巨大儿。甲状腺功能亢进可致小头。孕母进食患薯萎病的薯类或含龙葵素的发芽土豆，胎儿可致无脑、脊柱裂。母亲有营养不良和维生素（如维生素A、B2、E、泛酸、叶酸、烟酸）缺乏症亦可致畸。维生素A过多症（4000U/d）可晚期致畸。缺锌（lack zinc）可致神经管分化不良畸形和智低。
（第二节） 中枢神经系统畸形分类概况
中枢神经系统畸形类型很多，轻者不影响正常生活或仅解剖结构变异，无临床意义。重者可致死胎、生后早死或明显功能障碍。大多为单发畸形，多发性占1/4。畸形的类型与致畸的时间有一定的关系。
中枢神经系统的正常发育和异常发的问题：人胚胎期发育过程可分为细胞发生（2周内），组织发生（3~4周）和器官发生（4~8周）三个时期。人胚18天背部中央一部分外胚层细胞增生、集合为神经板，以后逐渐演变为神经嵴和神经沟，至24天形成神经管，25~27天时前、后神经孔关闭。神经管头端大，于第4周出现三个脑曲，形成前、中、后三个脑泡。至第5周前脑泡发育成端脑和间脑，中脑泡变化不大，形成中脑；后脑泡形成后脑（脑桥、小脑）和末脑（延髓）。神经管尾端则形成脊髓。端脑最后发育成大脑两半球、嗅脑及基底节，到胎龄6~7个月时大脑的沟、回、裂基本形成。胚胎第6周末神经管壁由内到外，分为室管膜层（以后发育成室管膜细胞、脉络丛细胞）、套层（发育成神经元）及边缘层（发育成星状和少突胶质细胞）。
如前所述，许多内外因素能使中枢神经系统的发生、发育、分化出现紊乱、停顿或抑制，因而产生种类众多、轻重不等的畸形或缺陷，诸如神经组织不发育、发育不全、发育不良、发育异常等。环境中许多因子可促发基因突变而致畸，故称为致畸因子（teratogen），致畸因子致畸最敏感的时期是组织和器官发生期，其次是细胞发生期的7~9天。中枢神经系统畸形种类多、病情复杂。
一、细胞发生异常
（一）基因缺陷：先天性代谢异常 如氨基酸、脂、糖代谢的某种异常，常损及中枢神经系统造成智力低下，苯酮尿症是典型代表。
（二）染色体缺陷：先天愚型（21-三体综合征）是典型代表
（三）细胞器缺陷：溶酶体病、如脑脂质沉积病是溶酶体中水解酶缺陷，致鞘脂蓄积于溶酶体内，引起神经细胞功能障碍。
二、组织发生异常
（一）神经皮肤综合征（斑痣性错构瘤病，phakomatoses）外胚层发育异常所致，常有神经、眼、皮肤、内脏、骨骼发育障碍。如结节性硬化症，神经纤维瘤病，脑面血管瘤病，视网膜小脑血管瘤病及共济失调毛细血管扩张症。
（二）先天性脑肿瘤
（三）脑血管畸形
三、器官发生异常
以神经管缺陷（nerve tube defects，NTDs）或闭合不全畸形为最常见。
（一）大脑畸形
1.无脑畸胎（anencephalus）：总发病率约1/1000，因神经管头端闭合障碍所致，颅盖骨、头皮缺如，大脑全部或全部缺如，致头顶平坦，脑干小脑裸露，但眼眶、脑干和颅骨基底存在，常合并羊水过多，常为死胎，早产或生后一周内死亡。
2.偏侧无脑（hemiancephaly）。
3.无嗅脑（arhinencephalaly）。
4.无脑室（aventricular cerebrum）。
5.脑穿通（porencephaly）：大脑、苍白球发育不全，致大脑某叶呈裂状囊腔，常与扩大之侧脑室和蛛网膜下腔交通，CT显示清楚，常有严重脑损害、智差、脑瘫、去大脑强直；30%症状体征轻微。
6.积水性无脑（水脑畸形，hydranencephaly）：由颈内动脉梗死或感染所致，表现为侧脑室高度扩张和双侧大脑皮质的严重破坏，剩余的脉络丛继续产生脑脊液，造成巨头畸形。水脑畸形者脑中线和正常的丘脑仍存在，这是与前脑无裂畸形的鉴别要点。头颅相对正常，但脑萎缩，代之以积水性囊肿，有惊厥、去大脑强直。
7.脑积水（hydrocephaly）：常因散发性或遗传性（AR或XL Xq28）中脑导水管阻塞、狭窄等畸形所致，中脑导水管狭窄显示第三脑室扩张（正常2mm）和侧脑室扩张，但第四脑室正常。生后不久多为阻塞性脑积水，有侧脑室扩大，皮质变薄，头颅和囟门特大，骨缝分离，“落日征”。另外有先天性交通性脑积水及外部性脑积水。
8.巨脑（megalencephaly）：AD，头围和脑重超过同年龄、性别、平均值的2.5标准差（SD），新生儿大于36~37cm，脑室正常或轻度扩大。
9.小头畸形（microcephaly）：AR，1q31~32.1，头围小于同年龄、性别平均值的2.5标准差。前囟常早闭，大脑（尤额叶）发育差，故智力低下。小头畸形也可以是非基因性的和继发的。例如风疹、巨细胞感染所致。
10.脑裂（schizencephaly）：AD，大脑两半球侧壁对称性缺陷或半球缺如，脑裂狭窄，易出现去皮质状态、自动症、智差、惊厥、偏瘫。
11.前脑无裂（holoprosencephaly）：AD，AR。由于胎儿期前脑未分裂成大脑半球或脑裂。病变可分为无叶前脑无裂畸形（最严重）、半叶前脑无裂畸形（产前很难与无叶前脑无裂畸形相鉴别）和有叶前脑无裂畸形（较轻）。无叶前脑无裂畸形显示为小头、丘脑融合、单脑室、无胼胝体、无脑中线。头型如猴头，独眼或两眼距过宽，鼻发育不良，上唇裂，面骨发育不良，中线上脑和面部的畸形（包括眼距和鼻骨的畸形）。在大多数情况下，面部畸形的严重程度反映了脑部畸形的严重程度。约55%前脑无裂畸形合并染色体异常，最常见为13三体。
12.脑膨出（encephalocele）：脑组织自颅裂处膨出，形成实性肿物，常位于颅顶或颅底中线附近，特别是枕骨鳞部，如枕骨裂露脑畸形（iniencephaly）。
13.大脑疣状发育异常（verrucose dysplasia of brain）：大脑皮质表面有疣状结节、脑回小、脑沟浅，易出现智差、痉挛、聋、盲。
14.胼胝体发育不全（agenesis of the corpus callosum）：AR或XL。由于大脑两半球连合纤维构成的胼胝体发育不全时，临床表现并无特异性，甚至15%无症状，常于尸检或气恼时脑室呈蝙蝠翼状而证实。脑CT可显示嘴、体、压、膝、尾部缺陷征，双额角远离而狭小及侧脑室、三脑室扩大。
15.透明隔发育不全（agenesis septi pellucidi）：可出现智力差、惊厥、痉挛性瘫痪，手足徐动。有时透明隔形成囊肿，称第5脑室，或向后扩展称第6脑室，脑CT可证实。
16.偏侧大脑萎缩（cerebral hemiatrophy）：一侧脑回小、脑沟宽、皮质薄、神经元（尤层3）减少及锥体束较小，易有智差、偏瘫、惊厥。有别于生后继发性弥漫性脑萎缩。
17.局限性大脑皮质发育不全（focal dysplasia of the cerebral cortex）：如局限性额叶、顶叶、颞叶发育不全。有别于生后继发性局限性脑萎缩。
18.脑细胞结构异常（cytoarchitectonic abnormalities），神经元移形易位（neuronal migration disorder。NMD）：如缺脑回、巨脑回、多小脑回、多发性室管膜下局灶性带状，脑灰质等。常于CT时发现，或为癫痫的原因。
19.神经传导异常（hodologic disorders）：如突触疾患，锥体束不交叉，脑纹状体大理石状态，纤维髓矽脂斑。
（二）小脑畸形
1.小脑发育不全（cerebellar hypoplasis）：AR。小脑半球发育不全有躯体共济失调、意向性震颤、肌张力下降、眼震、构音不良等。蚓部发育不全有平衡失调。步态蹒跚、姿势性震颤、闭目难立、语言障碍等。脑CT易证实诊断。
2.小脑扁桃下疝畸形（ArnoldChiari畸形）：AD.小脑扁桃体和延髓伸直疝入枕骨大孔、颈椎管内、第四脑室亦下移，小脑延髓池变窄，后组脑神经受压，易出现柠檬头、脑脊髓脊膜膨出、脑梗阻性积水、颅内高压、共济失调、眼震等。小脑延髓池的畸形超声表现为：妊娠24周前，小脑延髓池呈“香蕉征”，胎头呈“柠檬头”；妊娠24周后，小脑延髓池显示不清（2mm）；70%~80%胎儿出现脑室扩大。脑CT、MRI可确诊。
3.小脑蚓部发育不全（DandyWalker综合征）：AR。有小脑蚓部发育不全，第四脑室正中孔侧孔闭塞，而致阻塞性脑积水，颅后凹小脑延髓池扩大，小脑延髓池与第四脑室相交通（正常小脑延髓池宽度2~10mm），横窦升高等。脑CT、MRI可确诊。
（三）脑干畸形
1.脑神经发育不全（agenesis of cranial nerves）：如先天性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ神经麻痹，单侧性上睑下垂，面神经麻痹，聋哑、Ⅸ~Ⅻ神经麻痹等。
2.延髓和脊髓空洞症（syringobulbia and syringomyelia）：髓内空洞形成，有节段性感觉分离（痛温觉障碍、触觉、深感觉正常），下运动神经云障碍，长传导束功能障碍及皮肤营养失调。MRI易发现空洞及位置。
（四）脊髓畸形
1.脊髓积水（hydromyelia）：脊髓中央管扩张，或伴憩室或伴脊髓空洞，重者可产生脊髓压迫征，轻者无症状。脊髓MRI检查可证实。
2.脊髓纵裂（diastematomyelia）：脊髓胸腰节段纵裂分为两支，易出现截瘫、膀胱功能障碍。该局部可有多毛、血管瘤、脂肪瘤、皮毛窦等。MRI可证实诊断。
3.骶尾发育不全（sacral candal aplasia）：有膝关节屈曲，骨盆狭窄，髋关节发育障碍，臀部凹陷狭窄，腿尖、腓肠肌萎缩等。MRI可证实。
（五）脑、脊膜畸形
1.脑、脊膜膨出（meningocele，myelocele）：脑、脊膜、神经纤维自颅裂，脊柱裂处膨出，形成囊肿，内含脑脊液，透照时呈红色，常位于枕部和腰骶部。
2.蛛网膜囊肿（arachnoid cysts）：常位于椎骨内、脑底、颅后凹、桥小脑角及大脑表面，内含脑脊液，可形成局部压迫征。外侧裂蛛网膜囊肿与颞叶发育不全有因果关系。脑CT、MRI可证实诊断。有时为后天性，如蛛网膜粘连并发。
（六）颅脑、脊柱畸形
1.颅骨裂和有关畸形（cranium bifidum，cranioschisis）：由神经管闭合不全所致，颅顶或颅底中线因骨化缺陷而裂开，常伴脑膜、脑膨出或露脑，少数呈隐性。
2.颅狭小即狭颅症（craniosynostosis，craniostenosis）：AR，7p21.2~3。因颅缝骨先期接合而颅缝早闭，致颅骨和脑发育受限，形成颅内高压和头形异常，如舟状头（矢状缝早闭），短头（冠状缝早闭）、尖头（冠、矢状缝早闭）、斜头（一侧冠状缝早闭）、三角头（额缝早闭）。宜早期作颅骨松解术以助大脑发育，避免诊断小头畸形而放弃诊断治疗。
