双方大战在即，时曹操攻打汉中，刘备后方吃紧，被迫与孙权讲和。孙权也想乘机攻取合肥，同意罢兵。双方议定以湘水为界，孙权把零陵郡和郝普等还给刘备。为表彰吕蒙的战功，以浔阳、阳新为吕蒙的食邑。
孙权回军，征讨合肥，为魏将张辽所挫。孙权围合肥10余日不克，遂撤围退兵，至逍遥津（今安徽合肥东）北，张辽乘机率步骑发动袭击。吕蒙、甘宁奋力抵挡，凌统率卫队拼死厮杀，掩护孙权逃至逍遥津，孙权急策所骑骏马腾越而过。时值将军贺齐率3000人在逍遥津南接应，孙权才烧幸得免。
建安二十二年（217年）正月，魏王曹操治兵完毕，遂再次兴师伐吴，进至居巢（今安徽巢县东北）。孙权即在濡须口筑城据守，以扼控濡须水与长江交汇处。同时，以吕蒙为都督，令其率军守濡须坞（今安徽巢县东南），凭借以前所建的船玛，置强弩万张以拒曹军。曹操的前锋尚未安营，吕蒙即率兵出击，将其击溃。由于吕蒙等的奋勇抵抗，曹军久攻濡须坞不克。三月，曹操见难以急战速胜，遂率军撤回。吕蒙因此役被任命为左护军、虎威将军。
同年冬，镇守陆口的鲁肃去世。吕蒙代其为将，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵。
吕蒙辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，积极备战，准备伺机收回荆州。
当初，鲁肃等认为曹操雄踞北方，战乱刚刚开始，孙刘应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计，他说：“今令征虏守南郡，潘璋住白帝，蒋钦将游兵万人循江上下，应敌所在，蒙为国家前据襄阳，如此，何忧于操，何赖于羽？且羽君臣，矜其诈力，所在反复，不可以腹心待也。今羽所以未便东向者，以至尊圣明，蒙等尚存也。今不于强壮时图之，一日僵仆，欲复陈力，其可得邪”（《三国志·吴书·吕蒙传》）？孙权深纳其策，又对吕蒙说起攻取徐州的意图，吕蒙说：“今操远在河北，新破诸袁，抚集幽、冀，未暇东顾。徐土守兵，闻不足言，往自可克。然地势陆通，骁骑所聘，至尊今日得徐州，操后旬必来争，虽以七八万人守之，犹当怀忧。不如取羽，全据长江，形势益张”（《三国志·吴书·吕蒙传》）。孙权认为这建议更为切实可行。
今吕蒙代替鲁肃为将，与关羽对峙。吕蒙的表现却一反常态。一到陆口，他便对关羽加倍殷勤，广施恩义，和关羽结下友好关系。
建安二十四年（219年）六月，刘备继取汉中后，派孟达、刘封攻占汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力有所扩展。七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动淮南防备吴军。镇守荆州的关羽，抓住战机，留南郡（治江陵，今湖北江陵）太守糜芳守江陵，将军傅士仁守公安（今湖北公安西北），自率主力北攻荆襄（魏荆州治新野，今河南新野；襄阳郡治襄阳，今湖北襄樊）。
吕蒙上书说：“的讨樊而多留备兵，必恐蒙图其后故也。蒙常有病，乞分士众还建业，以治疾为名。羽闻之，必撤备兵，尽赴襄阳。大军浮江，昼夜驰上，袭其空虚，则南郡可下，而羽可擒也”（《三国志·吴书·吕蒙传》）。
上书后，吕蒙就声言病重，孙权则公开下达文书，召他回建业。关羽闻讯果然中计，逐渐把守备兵力调往樊城。
闰十月，吕蒙奉孙权之召返回建业，途经芜湖，定威校尉陆逊（孙策之婿）前来拜见，对吕蒙说：“关羽接境，如何远下，后不当可忧也？”吕蒙说：“诚如来言，然我病笃。”陆逊：“羽矜其骁气，凌轹于人。始有大功，意骄志逸，但务北进，未嫌于我，有相闻病，必益无备。今出其不意，自可由制。下见至尊，宜好为计。”吕蒙大惊，但为不泄露军机，便说：“的素勇猛，既难为敌，且已据荆州，恩信大行，兼并有功，胆势益盛，未易图也”（《三国志·吴书·陆逊传》）。经此番交谈，吕蒙发现陆逊是可用之才。后吕蒙拜见孙权，孙权问谁可以替他在陆口指挥，吕蒙极力推荐陆逊，并说：“陆逊意思深长，才堪负重，观其规虑，终可大任。而未有远名，非羽所忌，无复是过。若用之，当令外自韬隐，内察形便，然后可克”（《三国志·吴书·陆逊传》）。孙权下令，由陆逊代替吕蒙。陆逊来到陆口，马上写信给关羽，表示自己对他的仰慕，开且表示绝不与关羽为敌。关羽愈发大意。
曹操从汉中回长安，派于禁增援樊城。关羽水淹七军，俘于禁、斩庞德，一时威震华夏。关羽新得人马数万，粮食匮乏。关羽在为解燃眉之急，竟擅自强占东吴贮藏在湘关的粮食。孙权得知此事，觉时机成熟，便命吕蒙为大都督，发兵袭击关羽的后方。
是年十一月，孙权任命吕蒙为大都督，率军隐蔽前出，进至浔阳（今湖北广济东北），把精锐士卒埋伏在伪装的商船中，令将士身穿白衣，化装成商人，募百姓摇橹划桨，昼夜兼程，溯江急驶，直向江陵进袭，一切都进行得十分隐蔽和诡秘。驻守江防的蜀军士兵被伪装的吴军所骗，猝不及防，全部被俘虏，江陵城内空虚，陷入混乱。吕蒙先让原骑都尉虞翻写信诱降驻守公安（今湖北公安北）的蜀将傅士仁，又使傅士仁引吴军迫降守江陵的蜀南郡太守糜芳。糜芳献城出迎，吕蒙遂率大军进据江陵，从而，一举夺回蜀长期占据的荆州。而骄傲轻敌的关羽，对吕蒙的袭击行动竟一无所觉。将关羽部下的家属全部抓获，厚加抚慰，并下令军中，不得骚扰百姓，不得擅人民家有所索取。
时吕蒙手下有一个汝南籍的军士，相传是吕蒙的堂弟，拿了民家一斗笠，来覆盖官府的铠甲。吕蒙认为，铠甲虽是公家器物，但擅取民家斗笠还是犯了军令。挥泪将他斩首。于是军中震栗，以致路不拾遗。
吕蒙还派人早晚慰问年长之人，关心他们的生活，补给不足。若有人生病，就送去医药，有人饥寒，就送去粮食和衣服。关羽府库中的财宝，吕蒙一毫不取，全部封存。
时关羽正与徐晃对峙，闻江陵失守，大惊，急忙从樊城撤军而回。回军途中，数次派人与蒙吕蒙联络，吕蒙热情接待关羽派来的使者，带他到城中周游，让他到将士们家中去慰问，于是，有的人亲笔写信，说得到吕蒙厚待。使者回到关羽军中，将士们得知家中不但平安无事，而且所受到的优抚超过了平时，故军无斗志。
此时，孙权已先到达江陵，派陆逊攻占夷陵、秭归（今湖北秭归），切断关羽入川退路。关羽向驻扎上庸的蜀将刘封、孟达求援，被拒绝。关羽陷于进退失据，腹背受敌的困境，遂西走麦城（今湖北当阳东南）。是年十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围，西逃璋乡（当阳县东北），其部下皆降于孙权。孙权又派朱然、潘璋截断了他的道路，关羽父子最终为潘璋部司马马忠擒获，斩首，荆州遂平。
江陵一战，吕蒙立功至巨，孙权任命他为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙推辞再三，不肯接受金钱，孙权不许。封爵还未颁布，吕蒙疾病发作。孙权时在公安，就把吕蒙接来安置在内殿，千方百计诊治护理，并且下令，在国内招募医者，有能治好吕蒙病的人，赏赐千金。
孙权尽心为吕蒙治疗，每当医者给吕蒙针灸，孙权就为之难过。孙权想多看看吕蒙，又怕他太过劳碌，于是命人凿通墙壁暗中观看。如发现吕蒙吃下点东西，孙权就高兴，对手下人有说有笑；如发现吕蒙不进饮食，孙权就长吁短叹，夜不能寐。吕蒙病情略有好转，
孙权就下达赦令，让群臣都来庆贺。后来，吕蒙病情加重，孙权亲自到床前探视，命道士为他祈祷，想保全他的性命。但吕蒙终于在内殿中去世，死时四十二岁。孙权悲痛万分，缩食减眠以示哀悼。
吕蒙生前，所得的金银财宝和各种赏赐都交到府库中收藏。他命令主管人员，待其死后，把这些全部还给朝廷。他还留下遗言，丧事务求俭约，不得奢侈。孙权知后，愈益悲伤。
吕蒙早年果敢有胆，后来折节读书，识见精博，渐能克己让人，有国士之风。
吕蒙他年轻时，曾因部下的事被江夏太守蔡遗告发，他一点也不怨恨。后来，豫章太守顾邵去世，孙权询问他应该让谁接替顾劭，他推荐蔡遗。孙权见他不念前嫌，十分高兴，笑着对他说：“君欲为祁奚耶”（《三国志·吴书·吕蒙传》）？于是用之。
大将甘宁性情粗暴，轻于杀戮，不但经常违背吕蒙的心意，而且不时违犯孙权的命令。孙权对此，颇为恼火，吕蒙却总是为他说情，他认为，“天下未定，斗将如宁难得，宜容忍之”。孙权听了吕蒙的话，厚待甘宁。后来，甘宁果然为东吴出了大力，立了大功。
后甘宁厨房下一小童犯了过失。逃到吕蒙那里，吕蒙怕他遭甘宁杀害，便将其藏匿起来，没有马上将他送回。后甘宁带着礼物来拜谒吕蒙的母亲，要升堂见母时，吕蒙才叫出那小童来还给甘宁，甘宁答应不杀他。可是，过了一会儿，回到船上，甘宁却把小童捆在桑树上，亲自挽弓将他射死。然后，下令船上的人加固船的缆绳，自己解下衣服卧在船中。吕蒙闻后大怒，鸣鼓聚兵，准备上船进击甘宁。甘宁听到动静，故意躺着不起来。吕蒙的母亲光着脚跑来劝阻吕蒙：“至尊待汝如骨肉，属汝以大事，何有以私怒而欲攻杀甘宁？宁死之日，纵至尊不问，汝是为臣下非法。”吕蒙平日非常孝敬，听了母亲的话，心里明白过来。他亲自来到甘宁船上，笑着招呼：“兴霸，老母待卿食，急上！”甘宁满面羞愧，流着泪对吕蒙哽咽着说：“负卿”（《三国志·吴书·甘宁传》）。于是，便去见吕蒙的母亲，并跟吕蒙欢宴竟日。
吕蒙死后，其子吕霸袭爵。并赐给他守家墓的人家三百户，免收田赋的田地五十顷。
后孙权与陆逊评论周瑜、鲁肃及吕蒙时说：“公瑾雄烈，胆略兼人，遂破孟德，开拓荆州，邈焉难继，君今继之。公瑾昔要子敬来东，致达于孤，孤与宴语，便及大略帝王之业，此一快也。后孟德因获刘琮之势，张言方率数十万众水步俱下。孤普请诸将，咨问所宜，无适先对，至子布、文表，俱言宜遣使修檄迎之，子敬即驳言不可，劝孤急呼公瑾，付任以众，逆而击之，此二快也。且其决计策意，出张、苏远矣。后虽劝吾借玄德地，是其一短，不足以损其二长也。周公不求备于一人，故孤忘其短而贵其长，常以比方邓禹也。又子明少时，孤谓不辞剧易，果敢有胆而已。及身长大，学问开益，筹略奇至，可以次于公瑾，但言议英发不及之耳。图取关羽，胜于子敬。子敬答托书云：‘帝王之起，皆有驱除，羽不足忌。’此子敬内不能办，外为大言耳，孤亦恕之，不苟责也。然其作军屯营，不失令行禁止，部界无废负，路无拾遗，其法亦美也。”
名师点评：
江陵一战，吕蒙采取伪装偷渡的奇袭战法，又攻心为上，兵不血刃，夺取江陵，堪称独具特色的偷渡破袭战例，在中国战争史上写下了传奇的一笔，史称“白衣渡江”。但吕蒙虽在战术上党无挑副，但在战略上却是冗全失策的，为逗一时之快，使孙、刘联盟破，让曹操坐收渔利，可谓得不偿失。
