第2章 乙型肝炎的治疗 (1)
抗病毒治疗
1. 干扰素和核苷（酸）类似物是如何被发现的
乙型肝炎治疗应该始于人类尚不认识此种疾病之前，但在20世纪90年代，人类认识到抗病毒治疗才是主要治疗方法，这应该是乙肝治疗史上重要的里程碑。直至目前，经美国FDA批准，可以用于抗乙肝病毒的治疗药物主要有两类：干扰素和核苷（酸）类似物。
20世纪50年代，Alick Isaacs和Jean Lindenmann发现了干扰素（IFN），到IFN的抗病毒机制被阐明，经历了十余年。随后，IFN开始用于治疗乙型肝炎，但直至90年代初期，第一个基因工程IFN α-2a研制成功并上市后，才被较为广泛地应用于临床。
20世纪80年代初，瑞士科学家和美国科学家几乎同时成功研究出第一代基因工程IFNα。1981年初，Pestka等合成并纯化了IFNα-2a，并得到FDA批准进入临床试验。80年代中期，第二代基因工程IFNα-2b问世，其分子结构与人IFN几乎一致，于1986年被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。与此同时，我国侯云德等学者也在研究基因工程IFN的制备。
干扰素的聚乙二醇化技术早在20世纪70年代被提出，旨在既可延长干扰素的半衰期又可保持其生物活性。21世纪初，聚乙二醇干扰素进入治疗病毒性肝炎的临床试验。
2005年，聚乙二醇干扰素α-2a通过美国FDA批准，正式用于乙肝治疗。
干扰素具抗病毒和免疫调节两种作用，通过刺激细胞产生抗病毒蛋白以降解病毒RNA和阻止病毒蛋白的产生；抑制病毒穿入和脱壳，刺激病毒抗原在宿主细胞的表达，使免疫系统更有效地识别受染细胞。
拉米夫定是最早被研发用于治疗艾滋病的核苷类似物，后在应用过程中发现其可对HBV产生强烈抑制作用，于是研究者将此药试用于慢性乙肝治疗。1995年后，拉米夫定治疗乙型肝炎的全球多中心Ⅱ期和Ⅲ期临床试验先后启动。1998年，美国FDA批准拉米夫定用于治疗乙型肝炎，之后该药作为唯一的口服抗HBV用药而被广泛应用，这种局面在4年后才被打破。
2002年9月，阿德福韦酯通过美国FDA批准用于抗HBV治疗。随后，恩替卡韦和替比夫定分别于2005年3月和2006年10月获得美国FDA批准，其中替比夫定是被美国FDA认定的唯一一个妊娠B级药物。替诺福韦于2008年获欧盟批准在其27个成员国上市。
核苷（酸）类似物以其抑制病毒作用强、毒性低、所致不良反应轻、口服使用方便等优点，在临床上得到广泛应用。但只有持久抑制病毒复制，才能防止肝病变的进展，因此要求核苷类似物长期应用。
由于HBV复制本身的特点，长期应用核苷类似物发生病毒耐药变异是无法避免的。耐药HBV的出现将使后续治疗的药物疗效降低，因此，应对病毒耐药，是目前以及未来抗HBV治疗所面对的重要问题。
核苷（酸）类似物的作用机制：核苷类似物通过与天然核苷竞争反转录酶的结合位点而发挥作用，由于与天然核苷的结构相似，核苷类似物可与反转录酶结合并成为合成中的病毒DNA链的一部分，一旦与病毒基因结合，核苷类似物即阻止其他核苷进入合成中的DNA链，从而终止病毒基因的复制。
2. 慢性乙型肝炎是否越早治疗越好的两种观点
慢性乙型肝炎是否需要治疗？这不是一个问题，不容置疑，需要治疗。但慢性乙肝患者何时接受现有的治疗手段进行抗病毒治疗？是否越早治疗越好？这是个问题。对此抗病毒治疗时机的问题，在肝病界一直争论不断。
第一种观点。有些学者赞同治疗慢性乙型肝炎越早越好，有效地治疗可以改变不良预后。具体说来有以下理由：
①因为目前尚没有可预测终生疾病进展的因子，所以所有的慢性乙肝病毒感染的儿童都应该治疗。况且还可以防止慢性乙肝病毒在儿童中的传播。
②同样的理由带毒的慢性乙型肝炎成人也应该尽早治疗。更为重要的是可防止导致急性乙型肝炎的性传播并且同时减少社会歧视和求职不利的窘境。
③在慢性乙型肝炎的急性加重期，早期治疗可以提高预后。
④具有急性肝炎的慢性乙肝患者应早期治疗以预防并发症。随着更为有效地治疗药物和试剂的产生，治疗指南将会有大的改动。
⑤带有进展期纤维化和肝硬化的慢性乙肝患者应尽早治疗。有证据表明尽早治疗可阻止疾病进展以及肝细胞癌的发生。
第二种观点。另有一些学者却反对“治疗慢性乙型肝炎是否越早越好”这种观点。他们认为近来的治疗结果表明在慢性乙肝的早期由于机体对HBV的免疫反应较弱，治疗的持续性反应效率较低。他们认为在没有特别有效并且安全的治疗手段的现状下，对处于免疫耐受阶段的慢性乙肝患者采用“等待和监测”法，虽不能说是最好的方案，但在目前这种医学技术状态下，这种做法对患者是最有利的。其立论依据如下：
（1）治疗方案的制定需多因素考虑：尽管在过去的十几年中慢性乙型肝炎的治疗取得了长足的进步，然而现有治疗方法的疗效并不是很令人满意的，仅仅在很少一部分患者中取得了持续的治疗后反应。并且保持治疗反应需要长期的治疗，这就带来了治疗费用的提高以及药物耐受和副作用的危险。因此，决定开始治疗时必须认真考虑患者长期的益处、长期费用、副作用等安全性问题以及病人意愿、年龄、其他原因和肝病的可能严重度之间的平衡。
（2）免疫耐受期需要随访监测：慢性HBV感染的自然病史分为四个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、HBeAg阳性的慢性肝炎非活动性携带期和再活动期（HBeAg阴性的慢性肝炎）。《慢性乙肝防治指南》认为因为抗病毒治疗可降低肝坏死炎症以及肝病的进展，所以无论是HBeAg阳性还是阴性的慢性肝炎均须治疗。对于血清中HBV-DNA低水平或检测不到的非活动性携带者以及谷丙转氨酶（ALT）水平正常的患者不推荐治疗，尤其是在当前缺乏特效治疗方法的现状下，所有的治疗手段都不能彻底消除HBV及乙肝表面抗原（HBsAg）或防止将来的再活动，因此，对这些携带者，虽有进展到慢性肝炎肝功能异常的可能，也只能是予以定期随访检测，择机治疗，而不能是简单的越早治疗越好。
其实，对于慢性乙肝患者何时开始抗病毒治疗的争论，主要是针对疾病的第一阶段——免疫耐受期。慢性HBV感染的免疫耐受期的特征有HBsAg、HBeAg的表达，HBV-DNA的高血清水平（107～1010拷贝/毫升），持续正常ALT水平以及如果做肝活检时的低水平或无肝炎症和纤维化。处于免疫耐受期的典型患者是围生期感染HBV的年轻（<30岁）亚洲患者。多种研究发现此时期的患者的免疫细胞缺乏对HBV的攻击反应能力，机体免疫系统与HBV“和平共处”。但是，需要指出的是免疫耐受并不是持续稳定不变的，这期间可发生慢性乙肝的急性发作或ALT升高的表现，此时可能是抗病毒治疗时机，也有可能还需继续观察，因为纵向的随访研究观察到的ALT升高及慢性乙肝急变期表明“免疫耐受”是可逆的，也就是说有些患者发作一次又会回到免疫耐受状态。
（3）缺乏对免疫耐受期有效治疗的药物：乙型肝炎的治疗目的是预防不利临床治疗结果：肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。HBeAg阳性的患者治疗最终目标是从HBeAg到伴抑制HBV-DNA血清滴度至<100000拷贝/毫升及ALT正常的抗HBeAg血清转换。长期的随访研究表明有反应者可提高临床后果。直觉上，如果治疗较早及不可逆的肝损发生之前起反应可取得最大的益处。因此，处于免疫耐受期的乙肝患者是理想的治疗候选者，这为有效的治疗提供可行性。
目前已通过的治疗方法的有效性是什么？
目前已通过的慢性乙型肝炎治疗方法包括：标准干扰素-α （IFN-α）、长效干扰素-α（PEG IFN-α）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定，这些药物在免疫耐受期的乙肝患者中是否起作用均有待于进一步的研究。
（4）为什么在免疫耐受期的乙肝患者中不推荐治疗：乙肝治疗的目标是防止不良临床后果。达到此目的需要治疗能导致持续性治疗后病毒学反应或通过持续治疗来保持治疗反应。后一种方法只有在治疗是安全、可承受且长期治疗的不良反应可被忽略时才可施行。而这种方法目前尚不存在。因此，因为目前治疗方法取得的长期利益并不能抵消长期的消耗、副作用以及药物耐受，所以在免疫耐受期的乙肝患者中并不推荐治疗。当免疫耐受被打破且HBeAg保持阳性以及ALT升高超过6个月的患者可推荐治疗。在此阶段的治疗将更有效并且患者可因为缩短了活动性肝损害期而获益。总之，处于免疫耐受期的乙肝患者是理想的治疗候选者，给他们提供有效治疗是可行的。直到那时，这些“免疫耐受”患者应该检测并等到时机成熟时开始实行治疗。
综上所述，慢性乙肝何时开始进行必要的抗病毒治疗，还需要进一步更大范围的临床研究来决定，至今尚不能有个明确的定论，这有赖于未来更有效的新方法、新手段的开发和理论上的突破。依据现有的条件，结合我国国情和国人的病情特点，中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年联合提出了《慢性乙型病毒性肝炎的防治指南》（以下简称《指南》），详细描述的慢性乙肝相关的诊断、治疗和预防方案，给大家明确了比较可行的诊治规范。当然，《指南》也不是一成不变的法律式条文，随着科学的发展和大家对慢性乙肝认识的进步，《指南》也将会做出相应的改动，以适应发展的需要。
3. 抗病毒治疗
慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，慢性感染者中50%～75%有活跃的病毒复制和肝炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，因此抗病毒治疗尤为重要。把握恰当的治疗时机是提高疗效、降低药物不良反应的关键。在决定冶疗之前，对患者的目前状况进行评估，包括年龄、肝病的严重性、可能的疗效、药物不良反应和并发症。目前的一些药物仅可以起到抑制乙肝病毒复制的作用，但不能把乙肝病毒从体内完全清除。一旦使用这些药物治疗，需要长期服用；如果随便停药，病毒会重新复制，甚至诱发肝病加重。
慢性乙肝病毒感染者是否使用抗病毒药物治疗，需要医生从患者的实际情况出发，认真为患者权衡利弊。主要从两个方面考虑：一是疾病进展的风险，二是治疗应答的可能性。如果疾病进展的风险很小，对药物治疗应答差，则慎用抗病毒药物治疗；反之，选用抗病毒治疗是有利的。这种利弊评估主要与乙型肝炎感染的时期有关。慢性乙型肝炎病毒感染期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期（低复制或无复制期）或终末肝病期。①免疫耐受期（一般在儿童和青少年阶段）：此时HBV复制水平高，肝功能正常，应用抗病毒药物收效甚微，一般不需要进行抗病毒治疗，只需定期监测肝功能。
②免疫清除期（一般在青壮年）：机体处于免疫清除期，临床常有肝病活动，HBV中度复制可视为宿主免疫系统已识别并开始攻击肝靶细胞，清除HBV的同时在一定程度上可导致肝细胞损伤，表现为血清转氨酶明显升高或反复波动，这是机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，此期是接受治疗的重要时期，同时也是应用抗病毒药物的最佳时机。因此，目前几乎所有学者都认为，抗病毒治疗应选择HBeAg阳性或HBeAg阴性，HBV-DNA阳性，同时ALT高于正常的患者。③残留期（低复制或无复制期）或终末肝病期：机体经过了免疫清除期，未被清除的HBV整合形成潜在感染，表现为血清转氨酶正常，病毒复制处于低水平，肝病稳定，即提示进入病毒残留期。此期一般不需要进行抗病毒治疗。
4. 热点问题解答
慢性乙肝短时间降酶保肝治疗能否使肝功能相关指标恢复正常？
